Malariaparasiter modulerar det medfödda immunförsvaret

Loana Bujila | Mar 2017 | |

Loana Bujila
doktorand,
Institutionen för
molekylär biovetenskap,
Wenner-Grens institut,
Stockholms Universitet

I ett globalt perspektiv är malaria en av våra vanligaste infektionssjukdomar. Infektionen orsakas av parasiter ur släktet Plasmodium och sprids med hjälp av myggor.1 Fem olika Plasmodiumparasiter orsakar malaria hos människor, och den som orsakas av Plasmodium falciparum är den dödligaste typen.2

Det finns fortfarande inget välfungerade vaccin, och en av anledningarna kan vara att vi ännu inte har tillräckliga kunskaper om hur vårt immunförsvar påverkas av en infektion med Plasmodium falciparum.

Livscykel och kliniskt förlopp
Parasiten har en komplicerad livscykel som kräver två värdar, myggor av släktet Anopheles och människor, och den går igenom tio olika morfologiska stadier i fem olika vävnader.3 När en infekterad mygga suger blod inokuleras sporozoiter i blodomloppet som senare infekterar hepatocyter. Inuti hepatocyter bildar parasiten merosomer innehållandes merozoiter som efter 5–16 dagar lyserar, vilket leder till att merozoiter kommer ut i blodet och infekterar erytrocyter.

Detta är början på det stadium som orsakar alla symtom förknippade med malaria. De vanligaste är feber (återkommande), frossa, huvudvärk, trötthet, ont i leder och kräkningar. I områden med hög transmission är barn under fem års ålder känsligast, och de kan utveckla svåra former av malaria vilket inkluderar cerebral malaria, anemi och metabol acidos.

Plasmodium falciparum och vårt immunförsvar
Immunitet mot malaria är ofullständig och utvecklas bara efter upprepad exponering, vilket betyder att äldre individer utvecklar skydd mot de svåra formerna av sjukdomen men att de fortfarande kan vara asymtomatiska bärare av parasiten.4

I leverstadiet av infektionen är sporozoitspecifika antikroppar och cytotoxiska T-celler viktiga i immunförsvaret, och även när infektionen når erytrocytstadiet är antikroppar viktiga genom att till exempel binda till infekterade erytrocyter och blockera invasion. Antikroppar och T-celler är komponenter av det förvärvade immunförsvaret, vilket först måste aktiveras. Detta görs av celler tillhörande det medfödda immunförsvaret, exempelvis dendritiska celler.

En av de viktigaste uppgifterna för dendritiska celler är att systematiskt avsöka individen för invaderande mikroorganismer, bryta ner antigen från dessa mikroorganismer och presentera sitt/sina ”fynd” för naiva T-celler i sekundära lymfoida vävnader och på så sätt aktivera det förvärvade immunförsvaret.5 Antigenpresentation kräver att dendritiska celler genomgår en mognadsprocess som översiktligt består av vissa steg, till exempel migration och uttryck på cellytan av molekyler associerade med antigenpresentation och mognad.

Hemozoin; en metabolit av parasitmedierad hemoglobinnedbrytning
Hemozoin, också känt som malariapigment, bildas när hemoglobin bryts ner i de infekterade erytrocyterna. Inuti erytrocyterna bryter parasiten ner upp till 80 procent av hemoglobinet, vilket utgör en viktig enerigikälla.6,7 Denna process genererar fria hemgrupper som är toxiska för parasiten.

Plasmodiumparasiter saknar det enzym som är nödvändigt för att ta hand om fria hemgrupper och omvandlar dem i stället till de olösliga kristaller som är hemozoin. När infekterade erytrocyter lyserar släpps hemozoin ut i cirkulationen, där det bland annat tas upp av fagocyterande celler, som dendritiska celler8-10 (figur 1). Hemozoin har i olika studier visats ha modulerande effekter på celler i det medfödda immunförsvaret.

Hemozoin hämmar mognadsprocessen av dendritiska celler
För att undersöka effekten av hemozoin på mognadsprocessen och funktionen av dendritiska celler användes i denna studie framrenade monocyter från friska anonyma bloddonatorer som differentierades till dendritiska celler.

Migration är en viktig aspekt av antigenpresentation, vilken delvis styrs av olika kemokinreceptorer på cellytan som varierar i de olika stadierna av mognadsprocessen. Exponering till och upptag av hemozoin av dendritiska celler visade på ett högt och stabilt uttryck av kemokinreceptorn CCR5, som är högt uttryckt hos omogna dendritiska celler. Hemozoinexponerade dendritiska celler uppreglerade inte kemokinreceptorn CCR7, vars uppgift är att möjliggöra migration till sekundära lymfoida vävnader för presentation till naiva T-celler.
För att kunna aktivera naiva T-celler och därmed det förvärvade immunförsvaret är det viktigt att dendritiska celler har ett högt uttryck på cellytan av mognadsmolekyen CD83. Dendritiska celler exponerade för hemozoin uppreglerade inte uttrycket av CD83. Vidare visades i denna studie att hemozoin selektivt hämmade uppregleringen av CD83 i dendritiska celler där mognadsprocessen hade initierats med hjälp av lipopolysackarider från gramnegativa bakterier, vars aktiverade effekt på dendritiska celler är väl etablerad.

Denna hämning var i motsats till vad man observerade när dendritiska celler inte först hade blivit exponerade för hemozoin. En viktig fråga att ställa sig är om hemozoins hämmande effekt på mognadsprocessen av dendritiska celler har funktionell betydelse, som deras förmåga att aktivera naiva T-celler. Dendritiska celler exponerade för hemozoin är inte lika potenta i sin förmåga att aktivera naiva T-celler, mätt i T-cellers produktion av effektormolekylen IFN-γ, i jämförelse med celler som inte exponeras för hemozoin.

Slutsats

Hemozoin, en metabolit av parasitmedierad hemoglobinnedbrytning, kan hämma mognadsprocessen hos dendritiska celler. Hemozoin har flera angreppspunkter, till exempel att inhibera uttrycket på cellytan av receptorer viktiga för migration och mognadsmolekyler vars funktion är att delta i antigenpresentation. Bättre förståelse av hemozoininducerad modulering av dendritiska cellers fenotyp, mognad och funktion kan öka förståelsen av de underliggande orsakerna till det ineffektiva immunologiska svar som är karakteristiskt för infektioner med Plasmodium falciparum, som ger upphov till en av de parasitsjukdomar som har högst dödlighet.

Referenser

1. Bujila I, Schwarzer E, Skorokhod O, Weidner JM, Troye-Blomberg M, Östlund Farrants AK. Malaria-derived hemozoin exerts early modulatory effects on the phenotype and maturation of human dendritic cells. Cellular Microbiology 2016 Mar;18(3):413-423. 2. Snow RW, Guerra CA, Noor AM, Myint HY, Hay SI. The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum malaria. Nature 2005 Mar 10;434(7030):214-217. 3. Mackinnon MJ, Marsh K. The selection landscape of malaria parasites. Science 2010 May 14;328(5980):866-871. 4. Langhorne J, Ndungu FM, Sponaas AM, Marsh K. Immunity to malaria: more questions than answers. Nat Immunol 2008 Jul 9(7):725-732 5. Banchereau J, Briere F, Caux C, Davoust J, Lebecque S, Liu YJ, Pulendran B, Palucka K. Immunobiology of dendritic cells. Annu Rev Immunol 2000;18:767-811. 6. Olivier M, Van Den Ham K, Shio MT, Kassa FA, Fougeray S. Malarial pigment hemozoin and the innate inflammatory response. Front Immunol 2014 Feb 5;5:25. 7. Shio MT, Kassa FA, Bellemare MJ, Olivier M. Innate inflammatory response to the malarial pigment hemozoin. Microbes Infect 2010 Nov;12(12-13):889-899. 8. Schwarzer E, Turrini F, Giribaldi G, Cappadoro M, Arese P. Phagocytosis of P. falciparum malarial pigment hemozoin by human monocytes inactivates monocyte protein kinase C. Biochim Biophys Acta 1993 Mar 24;1181(1):51-54.  9. Coban C, Ishii KJ, Sullivan DJ, Kumar N. Purified malaria pigment (hemozoin) enhances dendritic cell maturation and modulates the isotype of antibodies induced by a DNA vaccine. Infect Immun 2002 Jul 70(7):3939-3943. 10. Kremsner PG, Valim C, Missinou MA, Olola C, Krishna S, Issifou S, Kombila M, Bwanaisa L, Mithwani S, Newton CR, Agbenyega T, Pinder M, Bojang K, Wypij D, Taylor T. Prognostic value of circulating pigmented cells in African children with malaria. J Infect Dis 2009 Jan 1;199(1):142-150.