Förekomst av kranskärlssjukdom vid typ 1-diabetes – en rikstäckande angiografistudie

Viveca Ritsinger | Jun 2017 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Viveca Ritsinger
med.dr, specialistläkare,
Medicinkliniken, Ljungby lasarett, postdoc,
Enheten för kardiologi,
Institutionen för medicin Solna,
Karolinska institutet, Stockholm,
Enheten för forskning och utveckling,
Region Kronoberg

Christel Hero
med.dr,
Institutionen för medicin,
Sahlgrenska universitetssjukhuset,
Göteborgs universitet

Ann-Marie Svensson
fil.dr,
Nationella Diabetesregistret,
Registercentrum Västra Götaland,
Göteborg

Nawzad Saleh
med.dr, fil.dr,
Enheten för kardiologi,
Institutionen för medicin Solna,
Karolinska Institutet,
Stockholm

Bo Lagerqvist
med.dr, fil.dr,
Uppsala universitetssjukhus,
Avdelningen för
medicinska vetenskaper,
Kardiologi, Uppsala

Katarina Eeg-Olofsson
med.dr, fil.dr,
Institutionen för medicin,
Sahlgrenska universitetssjukhuset,
Göteborgs universitet

Anna Norhammar
överläkare,
Capio S:t Görans sjukhus,
Docent i kardiologi,
Enheten för kardiologi,
Institutionen för medicin Solna,
Karolinska institutet, Stockholm

Sedan DCCT-studien1 1993 har vården av typ 1-diabe-tes i Sverige skett med noggrann och regelbunden kontroll av riskfaktorer för mikrovaskulära komplikationer. Parallellt med ett minskat och fördröjt insjuknande i mikrovaskulära komplikationer har livslängden för personer med typ 1-diabetes ökat.2–3

En lång livslängd innebär, precis som för populationen utan diabetes, ökad risk för att drabbas av hjärt–kärlsjukdom. Befintliga studier av kranskärlsutbredning vid typ 1-diabetes är små och gamla, ofta obduktionsrapporter eller angiografi inför njurtransplantation, de utfördes under en tidsperiod innan modern riskfaktorkontroll var införd, och de visade på utbredd kranskärlssjukdom.4–8 För att ytterligare förbättra hälsa och livslängd hos patienter med typ 1-diabetes är det viktigt att öka kunskapen om förekomst och mekanismer av hjärt–kärlsjukdom vid typ 1-diabetes.

Mål, material och metoder
Syftet med denna studie var att undersöka förekomst och utbredning av kranskärlssjukdom samt dess prognostiska betydelse hos patienter med typ 1-diabetes undersökta med koronarangiografi.

Alla individer med typ 1-diabetes som genomgick kranskärlsröntgen (n = 2 776) i Sverige åren 2001–2013 studerades. Samtliga var registrerade i Svenska koronarangiografi- och angioplastikregistret (SCAAR) och i Nationella diabetesregistret (NDR). Patienterna följdes för mortalitet och dödsorsaker till den 31 december 2013 (medelstudietid 7,1 år) med information inhämtad från det svenska patientregistret och det svenska dödsorsaksregistret. Typ 1-diabetes definierades både epidemiologiskt (debutålder <30 år och enbart insulinbehandling) och kliniskt (typ 1-diabetes samt enbart insulinbehandling och debutålder <50 år). Kranskärlssjukdom bedömdes visuellt av den lokala interventionisten och kategoriserades i normal (ateromatos/stenos <50 procent), en-, två- och trekärlssjukdom samt huvudstamssjukdom. Dödsorsaker klassificerades enligt ICD-10 och kategoriserades i åtta huvudorsaker. Dödlighet i den studerade typ 1-diabeteskohorten jämfördes också med den allmänna svenska befolkningen i samma ålder (standardiserad mortalitetskvot; SMR).

Resultat
Medelåldern hos patienterna var 57 år (SD 11), 58 procent var män, diabetesduration var 35 år (SD 14) och HbA1c 67 mmol/mol (SD 14). Indikation för koronarangiografi var stabil kranskärlssjukdom (CAD; 31 procent), akut kranskärlssyndrom (NSTACS; 38 procent), ST-höjningsinfarkt (STEMI; 10 procent), atypisk bröstsmärta (5 procent), hjärtsvikt (4 procent), tyst ischemi (3 procent) och andra ovanliga orsaker. Koronarangiografi visade ej signifikant stenos hos 21 procent, medan 23 procent hade enkärls-, 18 procent hade tvåkärls- och 29 procent hade trekärlssjukdom. Huvudstamsjukdom fanns hos 9 procent. Figur 1 visar utbredning av kranskärlssjukdom per indikation.

Patienter med trekärlssjukdom var äldre (60 respektive 56 år) jämfört med de med enkärlssjukdom, de hade längre diabetesduration (39 respektive 33 år) och mer kardiovaskulär samsjuklighet (hypertoni, hyperlipidemi, tidigare hjärtinfarkt, hjärtsvikt och perifer kärlsjukdom), medan inga skillnader fanns i HbA1c. Patienter med trekärlssjukdom hade oftare tecken på mikrovaskulär sjukdom med albuminuri och retinopati, och hos 44 procent var CABG det primära beslutet efter angiografi. Bland de med stabil CAD hade 15 procent normal angiografi och ytterligare 21 procent hade enkärlssjukdom. Motsvarande siffror för NSTACS var 13 procent respektive 23 procent och för STEMI 4 procent respektive 40 procent.

Totalt dog 640 patienter (23 procent). Figur 2 visar ökad mortalitet med antalet drabbade kranskärlskärl (med undantag för enkärlssjukdom HR 1,07; 95% CI 0,79–1,46); mortalitet för tvåkärlssjukdom 1,43 (1,05–1,94); för trekärlssjukdom 1,47 (1,10–1,95) och för huvudstamssjukdom 1,92 (1,37–2,71), jämfört med normala fynd (justerat för traditionella kardiovaskulära riskfaktorer och indikation för koronarangiografi). Variabler asocierade med mortalitet var njurinsufficiens (2,29;1,77–2,96), STEMI (1,85;1,35–2,55), tidigare hjärtsvikt (1,76;1,46–2,13), ålder (10 år; 1,52,1,37–1,67), diabetesduration (10 år; 1,09;1,01–1,17) och HbA1c (1,01;1,002–1,02).

Ischemisk hjärtsjukdom som dödsorsak var vanligare ju fler drabbade kranskärlskärl, och var vid trekärlssjukdom eller huvudstamssjukdom 45–55 procent (jämfört med 19 procent vid normal kranskärlsangio-
grafi). SMR det första året efter angiografi var 5,55; 95 procent KI 4,65–6,56, andra året 4,79;3,96–5,74; tredje året 3,56,2,86–4,38; fjärde året 3,04;2,40–3,81 och femte året 2,80;2,18–3,54.

Diskussion
Trots att drygt 80 procent hade symtom eller kliniska tecken på CAD var koronarangiografin normal (21 procent) eller med endast ett drabbat kärl (23 procent) efter över 30 års diabetesduration. Det finns få moderna studier att jämföra våra resultat med. Pajunen och medarbetare visade att vid klinisk indikation för koronarangiografi hade 84 procent trekärlssjukdom eller huvudstamssjukdom, vilket är en mycket högre andel än i den aktuella studien, vilket troligen förklaras av deras utvalda högriskpopulation.7 Den högre andelen kranskärlssjukdom i äldre studier kan också spegla mindre intensiv glykemisk kontroll och riskfaktorkontroll jämfört med i dag.

I en ny studie från det svenska diabetesregistret fann man att dödligheten till följd av ischemisk hjärtsjukdom har minskat de senaste 15 åren.9 I vår studie var ischemisk hjärtsjukdom dödsorsak hos 44–55 procent av dem med utbredd kranskärlssjukdom och hos 19 procent av dem med normal angiografi, vilket talar för att även andra orsaker än ischemisk hjärtsjukdom ofta förekommer. Patienter med två- och trekärlssjukdom har en ökad mortalitetsrisk (43 procent respektive 47 procent) jämfört med patienter med normal angiografi, vilket styrker vikten av det preventiva arbetet mot makrovaskulär aterosklerosutveckling vid typ 1-diabetes.

Den starkaste riskfaktorn för död i vår studie var njurinsufficiens, vilket stämmer överens med tidigare studier.10,11 Mortaliteten var mer än fem gånger högre under det första året efter angiografin, och fortfarande nästan tre gånger högre fem år därefter, än för den åldersmatchade allmänna befolkningen. Detta trots att cirka 70 procent av dem med två- och trekärlssjukdom och huvudstamssjukdom hade genomgått revaskularisering (PCI eller CABG). Det saknas randomiserade studier om betydelsen av revaskularisering hos patienter med typ 1-diabetes, men det finns för närvarande inga skäl att tro att resultaten skulle skilja sig väsentligt åt från patienter med typ 2-diabetes, där revaskularisering med bypasskirurgi har lett till ökad överlevnad hos patienter med utbredd kranskärlssjukdom.12,13

Även hjärtsvikt och tidigare hjärt–kärlsjukdom var starkt associerat med död, vilket stödjer alla försök att undvika dessa komplikationer hos patienter med typ 1-diabetes. Modifierbara riskfaktorer relaterade till mortalitet var rökning och HbA1c. Lika viktigt är naturligtvis behandling av andra kända riskfaktorer, såsom dyslipidemi, för att ytterligare reducera kardiovaskulär risk hos individer med typ 1-diabetes.14 Betydelsen av glukoskontroll för hjärt–kärlsjukdom har belysts i DCCT/EDIC-studien, där god glykemisk kontroll tidigt i livet påverkade risken för hjärt–kärlsjukdom 17 år efter och dödlighet 20 år efter intensivbehandling.15

Modern diabetesvård med nya typer av insulin och teknisk support (insulinpump och system för kontinuerlig glukosövervakning) hjälper personer med typ 1-diabetes att uppnå ännu bättre glykemisk kontroll. En nyligen genomförd studie från NDR har visat att insulinpumpsterapi är förknippad med minskad kardiovaskulär mortalitet jämfört med behandling med flera dagliga injektioner.16

Styrkan i denna studie är den populationsbaserade studiedesignen där patienter inkluderas från vardaglig klinisk verksamhet samt ingår i kvalitetsregister (NDR och SCAAR) med mycket god täckning. Det finns emellertid också begränsningar för denna studie; eftersom det är en observationsstudie finns alltid risk för okända störfaktorer som vi inte kunnat kontrollera för. Det finns heller inte någon uppgift om uppdaterade HbA1c eller lipider under den totala diabetesdurationen.

Slutsats

Hos patienter med typ 1-diabetes som genomgått koronarangiografi är dödligheten relaterad till antalet drabbade kranskärl, men förvånansvärt många hade mindre omfattande kranskärlssjukdom. Den totala mortaliteten var högre än i allmänbefolkningen, och dödsorsaken var kardiovaskulär i omkring 44–55 procent av fallen. Dessa resultat stödjer tidig intensiv prevention av kranskärlssjukdom i denna population.

Intressekonflikter Inga intressekonflikter att rapportera i relation till denna studie.

Publicering: Ritsinger V, Hero C, Svensson AM, Saleh N, Lagerqvist B, Eeg-Olofsson K, Norhammar A. Mortality and extent of coronary artery disease in 2776 patients with type 1 diabetes undergoing coronary angiography: A nationwide study. Eur J Prev Cardiol 2017;24(8):848-857.

Referenser

1. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin-dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977-986. 2. Miller RG, Secrest AM, Sharma RK, et al. Improvements in the life expectancy of type 1 Diabetes: the Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications study cohort. Diabetes 2012;61(11):2987-2992. 3. Petrie D, Lung TW, Rawshani A, et al. Recent trends in life expectancy for people with type 1 diabetes in Sweden. Diabetologia 2016;59(6):1167-1176. 4. Madaj PM, Budoff MJ, Li D, et al. Identification of noncalcified plaque in young persons with diabetes: an opportunity for early primary prevention of coronary artery disease identified with low-dose coronary computed tomographic angiography. Acad Radiol 2012;9(7):889-893. 5. Weinrauch L, D’Elia JA, Healy RW, et al. Asymptomatic coronary artery disease: angiographic assessment of diabetics evaluated for renal transplantation. Circulation 1978;58(6):1184-1190. 6. Dickinson S, Rogers T, Kasiske B, et al. Coronary artery disease in young women and men with long-standing insulin-dependent diabetes. Angiology 2008;59(1):9-15. 7. Pajunen P, Taskinen MR, Nieminen MS, et al. Angiographic severity and extent of coronary artery disease in patients with type 1 diabetes mellitus. Am J Cardiol 2000;86(10):1080-1085. 8. Valsania P, Zarich SW, Kowalchuk GJ, et al. Severity of coronary artery disease in young patients with insulin-dependent diabetes mellitus. Am Heart J 1991;122(3 Pt 1):695-700. 9. Rawshani A, Franzén S, Eliasson B, et al. Mortality and Cardiovascular Disease in Type 1 and Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;376(15):1407-1418. 10. Groop PH, Thomas MC, Moran JL, et al. The Presence and severity of chronic kidney disease predicts all-cause mortality in type 1 diabetes. Diabetes 2009;58(7):1651-1658. 11. Torffvit O, Lövestam-Adrian M, Agardh E, et al. Nephropathy, but not retinopathy, is associated with the development of heart disease in Type 1 diabetes: a 12-year observation study of 462 patients. Diabet Med 2005;22(6):723-729. 12. Kappetein AP, Head SJ, Morice MC, et al. Treatment of complex coronary artery disease in patients with diabetes: 5-year results comparing outcomes of bypass surgery and percutaneous coronary intervention in the SYNTAX trial. Eur J Cardiothorac Surg 2013;43(5):1006-1013. 13. Farkouh ME, Domanski M, Sleeper LA, et al. Strategies for multivessel revascularization in patients with diabetes. N Engl J Med 2012;367(25):2375-2384. 14. Hero C, Rawshani A, Svensson AM, et al. Association Between Use of Lipid-Lowering Therapy and Cardiovascular Diseases and Death in Individuals With Type 1 Diabetes. Diabetes Care 2016;39(6):996-1003. 15. Nathan DM, Cleary PA, Backlund JY, et al. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med 2005;353(25):2643-2653. 16. Steineck I, Cederholm J, Eliasson B, et al. Insulin pump therapy, multiple daily injections, and cardiovascular mortality in 18,168 people with type 1 diabetes: observational study. BMJ 2015;350:3234.