Retention av gadoliniumbaserade kontrastmedel hos patienter med MS – en retrospektiv analys av 18-årig longitudinell studie

Yngve Forslin | Sept 2017 | Multipel skleros |

Yngve Forslin
ST-läkare, doktorand,
Institutionen för klinisk vetenskap, intervention och teknik,
Karolinska institutet,
Röntgenkliniken Huddinge,
Karolinska universitetssjukhuset

Gadoliniumbaserade kontrastmedel (GBCA) är viktiga vid MR-diagnostik och förbättrar detektion och karaktärisering av patologi. Ungefär 30 miljoner kontrastmedelsförstärkta MR-undersökningar utförs årligen.2 Hos patienter med MS har GBCA en nyckelroll för att möjliggöra detektion av sjukdomsaktivitet. Denna information är ofta av stor betydelse för fortsatt handläggning.

Gadoliniums paramagnetiska egenskaper förkortar T1-relaxationen i vävnader, vilket visualiseras som ökad signal på T1-viktade MR-bilder. Eftersom gadolinium (Gd3+) är toxiskt binder man upp molekylen i en kelat för att stabilisera och minska dess negativa effekter.3 Makrocykliska GBCA omsluter gadolinium och är därför kinetiskt mer stabila än de linjära typerna, vilket innebär mindre dissociation av gadolinium. Ökad dissociation av gadolinium har kopplats till ökad risk att utveckla nefrogen systemisk fibros hos patienter med nedsatt njurfunktion.3 Detta har lett till rekommendationen att i första hand använda makrocykliska GBCA till denna patientgrupp.4

Vi vet från tidigare studier att gadolinium lagras in i ben, lever och hud. År 2014 visade en forskningsgrupp att det finns en association mellan ökat antal administreringar av linjära GBCA och ökad T1-signal i nucleus dentatus och globus pallidus, vilket antyder retention av gadolinium även i hjärnan.5 Detta fynd har sedan bekräftats av flertalet andra retrospektiva studier på människor,6 men även i djurstudier och histopatologiska analyser.7 Det finns därför en oro avseende biverkningsprofilen för GBCA om eventuell uppkomst av långsiktiga neurologiska skador.

Målet med denna studie var att utreda associationen mellan antalet administreringar av GBCA och högre signalintensitetsindex (SII) i nucleus dentatus och globus pallidus i en longitudinell MS-kohort, och att jämföra dessa resultat med friska kontroller. Vi undersökte även möjliga associationer mellan högre SII och kognitiva nedsättningar hos patienterna med MS.

Metod

• Studiepopulation
Efter etikgodkännande och inhämtande av skriftligt samtycke rekryterades 23 patienter med MS vid neurologkliniken, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Patienterna följdes prospektivt under 18 år. Alla patienter hade minst tre uppföljande MR-undersökningar. Till den sista uppföljningen rekryterades 23 köns- och åldersmatchade friska kontrollpersoner. Tabell 1 visar demografin av studiepersonerna.

GBCA-administreringar
Alla patienter hade erhållit olika många administreringar av två typer av linjära GBCA, och 6 patienter hade även erhållit en dos makrocykliskt GBCA vid ett tillfälle.

Avbildning och volumetri
Alla patienter genomgick MR-undersökning av hjärnan vid studiestart, efter 9 år och efter 18 år. MR-undersökningar utförda mellan dessa tidpunkter inkluderades också i studien. T1-viktade spinecho-bilder var 5 mm tjocka och utfördes vid upp till tre tillfällen. MPRAGE (upplösning, 1 × 1 × 1.5 mm) fanns tillgängliga vid till fyra tillfällen. Programvaran FreeSurfer 5.3.0 användes för att beräkna hjärnparenkymsfraktionen. Lesionssegmenteringarna utfördes genom en kombination av MPRAGE- och FLAIR-bilder med Lesion Segmentation Toolbox 1.2.3 för SPM8.

Radiologisk bedömning
Eftersom T1-signalen på MR-bilder inte ger en ren kvantitativ representation av T1-relaxationen användes SII som en semikvantitativ representation. Denna räknades ut på följande sätt: SII = signalintensitetmätpunkt/signalintensitetReferensområde.

Mätpunkter placerades bilateralt i globus pallidus och nucleus dentatus med respektive referensregion i talamus och vänstra mellersta cerebellarpedunkel i samma bildsnitt. I de fall där MS-lesioner förelåg invid mätområdet utfördes ingen mätning. Den radiologiska bedömningen utfördes blindad för examinationsdatum, radiologiskt utlåtande och klinisk information.

Klinisk data
Patienterna undersöktes neurologiskt och neuropsykologiskt vid tre tidpunkter (studiestart, efter 9 år och efter 18 år). EDSS bedömdes av samma överläkare vid samtliga tillfällen. Likaså utfördes följande neuropsykologiska tester av samma erfarna neuropsykolog: Symbol Digit Modalities Test – hastighet av informationsprocessning; F-A-S-test för bedömning av fonologiskt verbal förmåga; Rey–Osterrieth Complex Figure Test-Copy för bedömning av visuell och spatial förmåga, och Rey Auditory Verbal Learning Test med inkodning och fördröjd återgivelse vid 30 minuter för episodiskt audioverbalt minne. Testresultaten konverterades till utbildnings-, ålders- och könsnormaliserade z-värden.

Statistik
Multipel linjär regressionsanalys med och utan korrektion för typ av MR-scanner, sekvens och ålder utfördes för att bedöma associationen mellan antalet erhållna GBCA-administreringar (oberoende variabel) och SII (beroende variabel) i nucleus dentatus och globus pallidus. Med hänsyn till sjukdomsgrad som potentiell störfaktor (confounder) utfördes ytterligare analyser med korrektion även för sjukdomsduration och EDSS samt för lesionsvolym och hjärnparenkymsfraktion. ”Repeated measures analysis of variance” (ANOVA) utfördes (med stratifiering 0, 1–4 och >5 GBCA-administreringar) för att bedöma longitudinell förändring. Association till de kognitiva testerna utfördes på liknande sätt med multipel linjär regressionsanalys. SPSS 22.0 användes för de statistiska analyserna. En α-nivå på 0,05 ansågs statistiskt signifikant, vilket efter korrigering för ”false discovery rate” enligt Benjami-Hochberg,8 motsvarade en nivå på 0,029.

Resultat

GBCA-administreringar och signalintensitet
I MS-gruppen noterades en association mellan ökat antal GBCA-administreringar och ökat SII i både nucleus dentatus och globus pallidus (β = 0,45, P <0,001) respektive (β = 0,60, P <0,001), illustrerat i figur 1. Efter korrektion för sjukdomsduration och EDSS kvarstod en signifikant association (β = 0,43 P <0,001) respektive (β = 0,58 P <0,001). När korrektion för lesionsvolym och hjärnparenkymsfraktion lades till som ytterligare karaktärisering av sjukdomen kvarstod en association med högre SII i både nucleus dentatus (β = 0,39 P = 0,007) och globus pallidus (β = 0,64, P <0,001).  Figur 2 illustrerar den longitudinella signalintensitetsökningen i relation till ökat antal GBCA-administreringar hos en patient med MS.

Skillnaden i SII mellan studiestart och efter 18 års uppföljning var 0,06 i nucleus dentatus och 0,07 i globus pallidus, vilket motsvarar en förändring på 0,009 per erhållen GBCA-administrering. Repeated measures ANOVA visade att skillnaden i SII var signifikant i relation till antalet administreringar för både nucleus dentatus (F(2) = 22,98, P <0,001) och globus pallidus (F(1,07, 10,67) = 6,29, P = 0,028).

Associering med kognition hos patienter med MS
Högt SII i globus pallidus var associerat med lägre verbal förmåga (β = -0,45 P <0,001) och en liknande trend noterades för nucleus dentatus (β = -0,25 P = 0,03). Efter korrektion för sjukdomsduration och EDSS var dessa associationer signifikanta (β = -0,49, P <0,001) respektive (β = -0.28, P = 0,012). På liknande sätt kvarstod efter korrektion en signifikant association för SII i globus pallidus med lägre audioverbal inkodning (β = -0,33, P = 0,006) och fördröjd återgivning (β = -0,34 P = 0,004). Övriga kognitiva tester påvisade inga signifikanta associationer. Efter att ha lagt till korrektion för lesionsvolym och hjärnparenkymsfraktion fanns endast en signifikant association mellan lägre verbal förmåga och högt SII i nucleus dentatus (β = -0,40 P = 0,013) och en liknande trend för globus pallidus (β = -0,36 P = 0,034).

Diskussion
I denna studie visar vi att ett ökat antal GBCA-administreringar är longitudinellt associerat med högre SII i både nucleus dentatus och globus pallidus hos patienter med MS. Dessa resultat stärker ståndpunkten i tidigare arbeten gällande kvarstående effekt på den T1-viktade intensiteten i dessa strukturer. Vidare presenterar vi resultat avseende associationer mellan högre SII i dessa strukturer och nedsatta kognitiva färdigheter, varav en signifikant association kvarstod för verbal förmåga även efter korrektion för flera MS-relaterade aspekter av sjukdomsgraden.

Patienter med MS tillhör en av de största patientgrupper som erhåller upprepade doser av GBCA, och de kan därför vara utsatta för ökad risk för gadoliniumretention i hjärnan.9 MS påverkar dock stora delar av hjärnan, och detta kan vara mer relaterat till den påvisade sänkningen av de neuropsykologiska testresultaten.10 Därutöver kan sannolikt inte sjukdomsduration, lesionsvolym och hjärnparenkymfraktion till fullo justera den MS-orsakade sänkningen av hjärnfunktionen, då MS är en heterogen sjukdom med individualiserad behandlingsregim, olika snabb sjukdomsprogress och kognitiv reserv.11

Dessa antydda resultat är alltså endast explorativa och bör tolkas med försiktighet då kausalitet inte kan säkerställas. Framtida studier av kohorter av mer lämpade patientgrupper, utan överlappande symtomatik, som erhållit upprepade administreringar av GBCA kommer att vara viktiga för att vidare utröna dessa kognitiva aspekter, liksom andra kliniska variabler och för att förstå deras kliniska innebörd.

 

 

Referenser

1. Forslin Y, Shams S, Hashim F, et al. Retention of Gadolinium-Based Contrast Agents in Multiple Sclerosis: Retrospective Analysis of an 18-Year Longitudinal Study. AJNR Am J Neuroradiol 2017;38:1311-1316. 2. Lohrke J, Frenzel T, Endrikat J, et al. 25 Years of Contrast-Enhanced MRI: Developments, Current Challenges and Future Perspectives. Adv Ther 2016;33:1-28. 3. Idée J-M, Fretellier N, Robic C, et al. The role of gadolinium chelates in the mechanism of nephrogenic systemic fibrosis: A critical update. Crit Rev Toxicol 2014;44:895-913. 4. Thomsen HS, Morcos SK, Almén T, et al. Nephrogenic systemic fibrosis and gadolinium-based contrast media: updated ESUR Contrast Medium Safety Committee guidelines. Eur Radiol 2013;23:307-318. 5. Kanda T, Ishii K, Kawaguchi H, et al. High signal intensity in the dentate nucleus and globus pallidus on unenhanced T1-weighted MR images: relationship with increasing cumulative dose of a gadolinium-based contrast material. Radiology 2014;270:834-841. 6. McDonald RJ, McDonald JS, Kallmes DF, et al. Intracranial Gadolinium Deposition after Contrast-enhanced MR Imaging. Radiology 2015;275:772-782. 7. Kanda T, Fukusato T, Matsuda M, et al. Gadolinium-based Contrast Agent Accumulates in the Brain Even in Subjects without Severe Renal Dysfunction: Evaluation of Autopsy Brain Specimens with Inductively Coupled Plasma Mass Spectroscopy. Radiology 2015;276:228-232. 8. Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the False Discovery Rate: A Practical and Powerful Approach to Multiple Testing. Journal of the Royal Statistical Society Series B (Methodological) 1995;57:289-300. 9. Filippi M, Rocca MA, De Stefano N, et al. Magnetic resonance techniques in multiple sclerosis: the present and the future. Arch Neurol 2011;68:1514-1520. 10. Rocca MA, Amato MP, Enzinger C, et al. Clinical and imaging assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2015;14:302-317. 11. Sandroff BM, Schwartz CE, DeLuca J. Measurement and maintenance of reserve in multiple sclerosis. J Neurol https://doi.org/10.1007/s00415-016-8104-5.