Kan små icke-proteinkodande RNA som förbättrar insulinkänslighet bli verktyg för att bekämpa diabetes?

Kan små icke-proteinkodande RNA som förbättrar insulinkänslighet bli verktyg för att bekämpa diabetes?

Ingrid Dahlman | Dec 2017 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Ingrid Dahlman
adjungerad professor, överläkare,
diabetesmottagningen,
Ersta sjukhus

Insulinresistens i bland annat lever, skelettmuskulatur och fettväv anses utgöra en central länk mellan fetma och insjuknande i typ 2-diabetes. Alla feta individer utvecklar dock inte insulinresistens. De molekylära mekanismer som leder till att en del av dem utvecklar insulinresistens är ofullständigt kartlagda.

MikroRNA och reglering av genuttryck
Forskning under senare år att visat att arvsmassans reglering av proteinsyntes är mycket mer komplicerad än man tidigare känt till och att den omfattar helt nya grupper av molekyler, däribland mikroRNA, det vill säga korta icke proteinkodande RNA-molekyler som modulerar proteinkodande geners effekt. MikroRNA binder till 3’-änden av komplementära mRNA och blockerar härigenom proteinsyntes och orsakar nedbrytning av mRNA. Det finns tusentals mikroRNA i människans arvsmassa (www.mirbase.org) och deras kliniska betydelse är till stor del ännu outforskad.

Studieupplägg
Vi har i ett projekt kartlagt vilka mikroRNA som är av betydelse för utveckling av insulinresistens i fettceller. Insulinmedierat glukosupptag i fettceller, som är det hastighetsbegränsande steget för lipidsyntes, användes som mått på fettcellers insulinkänslighet. Vi screenade nivåerna av knappt 850 olika mikroRNA i bukens underhudsfett från feta insulinkänsliga och insulinresistenta kvinnor samt från smala kontroller. Totalt studerades ett femtiotal kvinnor.

MikroRNA miR-143-3p och miR-652-3p förbättrar insulinkänslighet
Drygt 200 olika mikroRNA detekterades i fettvävsproverna. Nivåerna av 11 mikroRNA skiljde sig signifikant mellan insulinresistenta och insulinkänsliga kvinnor. Skillnaden var oberoende av kvinnornas fetma. Dessa 11 mikroRNA överuttrycktes därefter i separata fettcellskulturer för att kartlägga om de reglerade insulinsignalering. 

Två mikroRNA, miR-143-3p och miR-652-3p, ökade fettcellernas insulinkänslighet. Nivåerna av dessa två mikroRNA i fettväv korrelerade positivt med fettcellsinsulinkänslighet i den kliniska kohorten. miR-143-3p var även inverst korrelerat med HOMAIR, ett mått på systemisk insulinresistens.

Härnäst kartlade vi hur miR-143-3p och miR-652-3p kontrollerar insulinkänslighet, det vill säga deras målmolekyler i insulinsignaleringskaskaden. Det visade sig att miR-652-3p hämmade ENPP1 (ektonukleotid pyrofosfatas/fosfodiesteras 1) på mRNA och proteinnivå. Nivåerna av miR-652-3p var inverst korrelerade med ENPP1, och vi kunde visa att miR-652-3p direkt interagerade med 3’-änden av ENPP1 mRNA och härigenom hämmade syntes av ENPP1-proteinet. Det är tidigare visat att ENPP1 hämmar insulinsignalering och orsakar insulinresistens. Vidare har visats att överuttryck av ENPP1 i fettceller orsakar det metabola syndromet.

Överuttryck av miR-143-3p ökade nivåerna av PRKAA2 (protein kinase AMP-activated catalytic subunit alpha 2) på mRNA och proteinnivå. PRKAA2-genen kodar för en komponent av proteinet AMPK (AMP-aktiverat proteinkinas) som är en viktig cellulär energisensor. AMPK reglerar insulinsignalering genom fosforylering av olika enzymer.

Detta väckte frågan om mikroRNA kan påverka insulinsignalering indirekt via fosforylering av proteiner. Det visade sig att så var fallet. Överuttryck av miR-143-3p i fettceller ledde till ökad fosforylering av AKT2 (AKT serin/treoninkinas 2) och överuttryck av miR-652-3p ledde till fosforylering av AMPK och IRS1 (insulinreceptorsubstrat 1).

Öppna frågor
Det återstår att studera om mikroRNA reglerar insulinkänslighet hos män. Insulinresistens i fettväven kan, genom ändrad utsöndring av hormoner och metaboliter från fettväven till blodomloppet, bidra till insulinresistens i andra organ, som levern. MikroRNA förekommer dock även i blodomloppet och det har tidigare rapporterats att nivåerna av miR-143-3p och miR-652-3p i cirkulationen är lägre hos feta individer, varför det inte kan uteslutas att dessa mikroRNA  direkt reglerar insulinkänslighet i ytterligare organ.

Slutsats

Genom screening av mikroRNA och funktionella studier har vi visat att miR-143-3p och miR-652-3p ökar det insulinstimulerade glukosupptaget i humana fettceller. Uttrycket av miR-143-3p och miR-652-3p i fettväv korrelerar hos kvinnor med insulinkänsligheten i fettceller. 

Sammantaget talar ovanstående för att dessa mikroRNA är av betydelse för fetmaassocierad insulinresistens i bukfettet. Potentiellt kan behandlingar som syftar till att modulera mikroRNA-funktion användas för att stimulera insulinkänslighet och motverka diabetes.

Intressekonflikter: Inga.

Referenser

1. Belarbi Y, Laurencikiene J, Pettersson AM, Arner P. Am J Physiol Endocrinol Metab 2017 March;312:482-494.