Snusare löper ökad risk att drabbas av typ 2-diabetes

Rollen för insulinliknande till- växtfaktor-1-receptorn vid astma

Mikael Adner | Feb 2018 | Lungmedicin | Primärvård |

Mikael Adner
forskare,
experimentell astma och
allergiforskning,
Institutet för miljömedicin (IMM),
Karolinska institutet

Astma är en komplex sjukdom eller sjukdomsgrupp som karaktäriseras av kronisk luftvägsinflammation, strukturella förändringar av luftvägarna (remodellering) och luftvägshyperreaktivitet. Den drabbar nästan var tionde individ i Sverige, och eftersom en stor andel av astmatikerna är unga är det många som påverkas av sjukdomen under den arbetsföra tidsperioden.

Detta gör att sjukdomen inte bara orsakar stort lidande utan också stora samhällskostnader. Behandlingen utgörs i dag huvudsakligen av inhalation av kortisonpreparat i kombination med kort- eller långtidsverkande β2-adrenoceptoragonister. Vid svårare sjukdom kan behandling med leukotrienantagonister och även långtidsverkande muskarinreceptorantagonister läggas till. Trots denna terapeutiska arsenal finns det ändå ett fortsatt stort behov av effektiv behandling av astma, speciellt svår astma.

En orsak till att utvecklingen av läkemedel har försvårats är att det finns många fenotyper av astma och att endotyperna, det vill säga mekanismerna bakom de olika fenotyperna, ännu inte är klart definierade. På senare tid har man dock utvecklat behandling med antikroppar som riktar sig mot speciella molekyler, såsom IgE, interleukin-(IL-)5, IL-4, IL-13, thymic stromal lymphopoietin, vilka motverkar dessas effekt på vissa fenotyper av astma. Flera av de här preparaten är fortfarande under utveckling.

Samband mellan insulinliknande tillväxtfaktor och astma
I sökandet efter nya molekyler som kan vara inblandade i utvecklandet av astma har man funnit att mRNA-uttrycket för insulinliknande tillväxtfaktor-1 (IGF-1; insulin-like growth factor 1) är förhöjt i endobronkiella biopsier hos astmatiker och att nivåerna korrelerar med subepitelial fibros.

Man har i musmodeller för astma också funnit förhöjda IGF-1-nivåer lokaliserade till luftvägarna och att antikroppsbehandling mot IGF-1 reducerar inflammation, remodellering och hyperreaktivitet i luftvägarna.2 IGF-systemet reglererar tillväxt och differentiering och innefattar IGF-1 och IGF-2 samt deras receptorer IGF1R och IGF2R.3 IGF-1 kan binda både till IGF1R som homodimer och till IGF1R som heterodimer med insulinreceptorn, vilken också kan aktiveras av insulin. IGF-1 kan utsöndras från såväl levern, stimulerad av tillväxthormon, som lokalt från olika celltyper, basalt och vid inflammation. IGF1 har i människa visat sig vara viktig för lunghomeostas, och IGF1R är högst utryckt av alla organ i lunga hos mus.4

Betydelsen av IGF1R i en musmodell för astma
I en nyligen publicerad studie visar vi i en musmodell för astma att IGF1R har en viktig roll vid allergisk inflammation, remodellering, slemproduktion och luftvägshyperreaktivitet.5 I en direkt uppföljning av denna studie fann vi också att om man avbröt aktiveringen av IGF1R vid en etablerad allergisk luftvägsinflammation reducerades inflammationen inom en vecka.6

I den första studien exponerades möss vars gen för IGF1R hade inaktiverats strax före sensibilisering för kvalster i ett protokoll som sträckte sig över 28 dagar. I den andra studien användes två protokoll, ett profylaktiskt, där man hade inaktiverat IGF1R före kvalsterexponering, och ett terapeutiskt, där genen inaktiverats under kvalsterexponering. Analyser av olika inflammatoriska parametrar, lunghistologi och luftreaktivitet med metakolinprovokation utfördes 24 timmar efter den senaste kvalsterexponeringen.

Trots repetitiv kvalsterexponering uppvisade de möss som saknade IGF1R ingen luftvägshyperreaktivitet, vare sig i de proximala eller de distala delarna av lungorna. Vid avsaknad av IGF1R fann vi klart lägre nivåer av eosinofiler både i lunga och i blod, minskad infiltration av inflammatoriska celler i lungan, tydligt reducerad remodellering avseende kollageninlagring och glattmuskeltjocklek samt nedsatt slemproduktion. Oavsett kvalsterexponering eller inte sågs en nedsatt differentiering av epitelceller.

Det starka påslag av både Th1- och Th2-cytokiner och kemokiner som kvalsterexponeringen orsakade minskade också märkbart vid avsaknad av IGF1R. När IGF1R inaktiverades mitt under kvalsterexponering minskade inflammationen tydligt avseende cellinfiltration i lunga och inflammatoriska markörer. Speciellt minskade eosinofiler, IL-13, IL-33 och CCL11 (eotaxin).

Möjlig mekanism bakom effekten av IGF1R-aktivering vid astma
Mekanismen bakom den kraftfulla nedreglering av inflammation som IGF1R-brist leder till kan vara en minskad epitelcellsdifferentiering som i sin tur minskar IL-33-utsöndring vid epitelexponeringen av kvalster. Den minskade IL-33-utsöndringen orsakar i sin tur minskad IL-13-aktivitet, som minskar remodellering, luftvägshyperreaktivitet, slemproduktion och frisättning av CCL11 och därmed nedsatt eosinofilrekrytering.

Framtida möjligheter
Att avsaknad av IGF1R kan minska en etablerad allergiskt inducerad inflammation och remodellering indikerar att minskad effekt av IGF-1 eller dess receptor skulle kunna användas vid behandling av astma. Hämmande av IGF1/IGF1R-systemet har tidigare undersökts som potentiell cancerbehandling, dock utan tydlig klinisk fördel, men det gör att både antikroppar mot ligand och receptor samt specifika tyrosinkinashämmare finns utvecklade.3 Dessa skulle kunna användas som verktyg för att undersöka effekten vid astma. Vidare måste studier göras för att ta reda på ifall epitelpåverkan förändrar motståndskraften vid luftvägsinfektioner.

Den starka effekten av minskad IGF1-aktivitet gör hämningen av denna till en framtida kandidat för en ny astmabehandling, vilket vi med stort intresse kommer att undersöka och följa i kommande studier.

Slutsats

Den oväntat starka effekten av minskad IGF1-aktivitet gör hämningen av denna till en framtida kandidat för en ny astmabehandling, vilket vi med stort intresse kommer att undersöka och följa i kommande studier.

Referenser

1. Hoshino M, Nakamura Y, Sim JJ, Yamashiro Y, Uchida K, Hosaka K, Isogai S. Inhaled corticosteroid reduced lamina reticularis of the basement membrane by modulation of insulin-like growth factor (IGF)-I expression in bronchial asthma. Clin Exp Allergy 1998;28:568-577. 2. Yamashita N, Tashimo H, Ishida H, Matsuo Y, Arai H, Nagase H, Adachi T, Ohta K. Role of insulin-like growth factor-I in allergen-induced airway inflammation and remodeling. Cell Immunol 2005;235:85-91. 3. Lee H, Kim SR, Oh Y, Cho SH, Schleimer RP, Lee YC. Targeting insulin-like growth factor-I and insulin-like growth factor-binding protein-3 signaling pathways. A novel therapeutic approach for asthma. Am J Respir Cell Mol Biol 2014;50:667-677. 4. Moody G, Beltran PJ, Mitchell P, Cajulis E, Chung YA, Hwang D, Kendall R, Radinsky R, Cohen P, Calzone FJ. IGF1R blockade with ganitumab results in systemic effects on the GH-IGF axis in mice. J Endocrinol 2014;221:145-155. 5. Pineiro-Hermida S, Gregory JA, Lopez IP, Torrens R, Ruiz-Martinez C, Adner M, Pichel JG. Attenuated airway hyperresponsiveness and mucus secretion in HDM-exposed Igf1r-deficient mice. Allergy 2017;72:1317-1326. 6. Pineiro-Hermida S, Alfaro-Arnedo E, Gregory JA, Torrens R, Ruiz-Martinez C, Adner M, Lopez IP, Pichel JG. Characterization of the acute inflammatory profile and resolution of airway inflammation after Igf1r-gene targeting in a murine model of HDM-induced asthma. PLoS One 2017;12:e0190159.