Typ 3c-diabetes vid kronisk pankreatit

Åke Andrén-Sandberg | Feb 2018 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Åke Andrén-Sandberg
professor emeritus i kirurgi,
numera Borrby vårdcentral

Diabetes är inte en utan en grupp sjukdomar som alla karaktäriseras av ett bestående (utan adekvat behandling) högt blodsocker.

Kronisk pankreatit är å sin sida en sjukdom som ytterst sällan drabbar unga, vilket innebär att patienter med diabetes och kronisk pankreatit ofta behandlas på samma sätt som patienter med diabetes typ 2, vilken ju är vanligast bland äldre patienter. Terapin behöver inte bli fel, men den kroniska pankreatiten riskerar att förvärras om patienten behandlas som vid diabetes typ 2, beroende på okunskap om den annorlunda patogenesen vid pankreatitdiabetes.

Vid diabetes typ 2 föreligger ju i första hand – ur behandlingssynpunkt – en insulinokänslighet, vilket leder till inadekvata kompensatoriska mekanismer.1 Vid kronisk pankreatitdiabetes föreligger primärt inte denna insensitivitet, utan patogenesen karaktäriseras av en skada i pankreaskörteln som leder till bristande mängd producerade pankreashormoner (inte bara insulin). Detta kan ske vid en rad helt olika sjukdomar, och vid bortopererande av hela eller stora delar av pankreaskörteln uppstår samma brist.

Tillsammans brukar dessa patienters diabetes beskrivas under beteckningen 3c eller som ”pankreatogen diabetes.” Beteckningen 3c är emellertid en rubrik för många olika sjukdomar, vilket skiljer den från beteckningarna typ 1 och typ 2, men den fungerar ur behandlingssynpunkt ganska väl. Just när det gäller kronisk pankreatit bör det dock betonas att det finns patienter med kronisk pankreatit som har typ 2-diabetes, det finns de som enbart har typ 3c, och det finns de som har kombinationer.

Definition av diabetes typ 3c vid kronisk pankreatit
En svaghet i diskussionen om diabetes typ 3c är att en skarp definition saknas.2 Man kan dock utgå ifrån att patienterna har högt blodsocker, som med gängse kriterier för typ 1- och typ 2-diabetes skulle klassificeras som diabetes. Dessutom ska det helst föreligga en sjukdom i exokrina pankreas som på något sätt kan mätas och hänföras till ”exokrin pankreasinsufficiens”, vilket då inte rakt av kan ersättas med smärta utlöst av kronisk pankreatit. Ett rimligt samband mellan endokrin och exokrin insufficiens är önskvärt, men inte alltid möjligt att fastställa.

Kronisk pankreatit är i sitt slutstadium lätt att känna igen, eftersom körteln då slutat producera matsmältningsenzymer på grund av att pankreasparenkymet ersatts av bindväv. Många av patienterna har mycket ont och smärtan kan karaktärisera hela patientens vakna tid, även sedan de fått så mycket smärtlindring med analgetika att de blivit iatrogena narkomaner. Korrelationen mellan smärta och exokrin insufficiens är emellertid svag.

I tidigare stadier är diagnosen svårare att ställa, eftersom det endast krävs 10–20 procent kvarvarande acini för att inte ge bristande enzymproduktion, som genom lipasbristen leder till fetthaltig diarré (steatorré). Ultraljud, CT och MR/MRCP kan visa morfologiska tecken på kronisk pankreatit, men både sensitivitet och specificitet är låga i tidiga fall och ger höga värden först då kliniken är så tydlig att någon bilddiagnostik knappast behövs.

De oskarpa avgränsningarna för vad som får kallas kronisk pankreatit gör att avgränsningarna av diabetes 3c vid pankreatit också blir vaga. Det finns därför anledning att tro att flertalet vetenskapliga studier kommer att göras på patienter med tämligen uttalad kronisk pankreatit, vilket gör att man inte med säkerhet kan transponera studiernas slutsatser till patienter med ”mild” eller ”moderat” kronisk pankreatit.

Patogenes för diabetes typ 3c vid kronisk pankreatit
Definitionsmässigt ska diabetes typ 3c karaktäriseras av en otillräcklig insulinproduktion. I långtidsstudier har otillräcklig produktion av insulin påvisats redan i tidiga stadier av kronisk pankreatit samt att insufficiensen gradvis förvärras med tiden. Vanligen kommer pankreasfibrosen att gradvis strypa cirkulationen till pankreas ö-celler och därmed fibrotisera även de langerhanska öarna. Det finns en statistiskt klar korrelation mellan graden av exokrin och endokrin insufficiens, men kliniskt ger sig bådadera tillkänna först i uttalade stadier.4

Det har också postulerats att den höga halten av cytokiner i vävnaden vid kronisk pankreatit (ett inflammatoriskt tillstånd) också når endokrina pankreas och där ger en betacellsdysfunktion. Exempelvis vet man att cytokiner som interleukin 1beta, TNF-alfa och interferon gamma föreligger i högre halt i ö-cellerna vid kronisk pankreatit. Det föreligger också en hepatisk insulinresistens vid kronisk pankreatit. Orsaken är med all sannolikhet multifaktoriell, men bristande mängd pankreaspolypeptid (PP) är antagligen en av de viktigaste faktorerna.

Frågan om det också föreligger en perifer insulinresistens är inte avgjord. Det finns studier som snarare visar på en minskad insulinresistens, men också motsatsen. Kanske finns det i denna åldersgrupp patienter med begynnande typ 2-diabetes, som också utvecklar typ 3c, vilket grumlar bilden markant. Sensitiviteten för inkretinet GLP-1 tycks intakt vid diabetes typ 3c, men det sena insulinsvaret på GIP är reducerat som vid diabetes typ 2.

Det finns en rad studier som visar att behandling av kronisk pankreatit med tillförande av pankreasenzymer förbättrar det postprandiella svaret på GIP och GLP-1. Detta är mycket intressant eftersom det skulle kunna tala för att behandling med pankreasenzymer (i Sverige nästan liktydigt med Creon®) i doser som vid terapi av pankreasinsufficiens borde prövas vid diabetes typ 3c och kanske även i gränsfall som tolkats som typ 2.

Behandling av hyperglykemi vid diabetes typ 3c
Det bör understrykas att det finns få – om ens några – studier av olika terapialternativ vid diabetes 3c. Nästan alla rekommendationer är baserade på patofysiologiska resonemang.

Metformin och insulin är förstalinjens behandlingsalternativ vid diabetes typ 3c. I kohortstudier av dia-betes vid kronisk pankreatit brukar mer än hälften av alla patienter vara insulinbehandlade.7 Det är en viktig kunskap, eftersom kronisk pankreatit i mycket hög utsträckning i Sverige är sekundär till alkoholism. Det innebär att alkoholister insulinbehandlas, vilket ger betydande följsamhetsbesvär – och risk för farlig både över- och underbehandling.

Om patientens hyperglykemi bedöms som mild (HbA1c <64) kan det vara klokt att försöka med metformin från början, även om dess effekt är mer svårtitrerad än hos patienter med diabetes typ 2. Dessutom finns i dag robusta data som talar för att metformin skyddar mot pankreascancer, vilket patienter med kronisk pankreatit har ökad risk för.

Inkretinbaserade behandlingsalternativ – GLP-1-analoger respektive DPP-4-hämmare – har hittills undvikits, eftersom de ger en klart ökad risk för akuta pankreatiter, och vid långtidsbehandling ökar de åtminstone teoretiskt risken för exokrin pankreascancer.

Diabetesbehandlingen vid kronisk pankreatit är emellertid mycket mer mångfacetterad än att bara ge moderna farmaka. En mycket stor andel av dessa patienter har svåra smärtproblem, vilket leder till beroendesjukdomar och dålig nutrition. Patienterna kan också ha vitaminbrist och betydande sociala och psykiatriska problem. I ett litet antal fall – huvudsakligen patienter som inte är alkoholberoende – har de haft smärta under en begränsad tid. Om de har en benign tumör i pankreashuvudet kan de hjälpas med operation enligt Whipple eller liknande. Detta ökar teoretiskt risken för diabetes typ 3c, men avsaknaden av smärta gör dem ändå mer lättbehandlade med avseende på diabetes.

Sammantaget är det emellertid en intressant patientgrupp patofysiologiskt, men också en grupp som måste behandlas multidisciplinärt där diabetologer tar ansvar vid sidan av kirurger, psykiatriker, kuratorer med flera.

Slutsats

Det är viktigt för alla diabetesbehandlare att förstå att patienter med kronisk pankreatit kan ha en speciell form av diabetes: typ 3c. Denna beteckning säger ingenting om genesen, eftersom till gruppen hör en lång rad sjukdomar där det enda gemensamma är att de drabbar pankreas exokrina vävnad primärt och sedan – sekundärt – endokrina pankreas.

Vid mild diabetes prövar man först med metformin, medan inkretinbaserade läkemedel undvikes. Den dag som insulin behövs skall man beakta att flertalet av dessa patienter har en missbruksbakgrund, vilket kan ge risk för både under- och överbehandling.

Det finns starka indicier som talar för att dessa patienters diabetesläge kan påverkas positivt av behandling med pankreatin (Creon®), men också att både resektion av pankreashuvudet och god smärtbehandling kan leda till bättre blodsockerbehandling.

Referenser

1. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care 2003;26(Suppl 1):5-20. 2. Ewald N, Kaufmann C, Raspe A, Kloer HU, Bretzel RG, Hardt PD. Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases (type 3c). Diabetes Metab Res Rev 2012;28:338-342.  3. Mohapatra S, Majumder S, Smyrk TC, Zhang L, Matveyenko A, Kudva YC, Chari ST. Diabetes mellitus is associated with an exocrine pancreatopathy: conclusions from a review of literature. Pancreas 2016;45:1104-1110. 4. Sherry NA, Tsai EB, Herold KC. Natural history of beta-cell function in type 1 diabetes. Diabetes 2005;54(Suppl 2):32-39. 5. Brunicardi FC, Chaiken RL, Ryan AS, Seymour NE, Hoffmann JA, Lebovitz HE, Chance RE, Gingerich RL, Andersen DK, Elahi D. Pancreatic polypeptide administration improves abnormal glucose metabolism in patients with chronic pancreatitis. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3566-3572. 6. Knop FK, Vilsbøll T, Larsen S, Højberg PV, Vølund A, Madsbad S, Holst JJ, Krarup T. Increased postprandial responses of GLP-1 and GIP in patients with chronic pancreatitis and steatorrhea following pancreatic enzyme substitution. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 Jan;292(1):324-330. 7. Hart PA, Bellin MD, Andersen DK, Bradley D, Cruz-Monserrate Z, Forsmark CE, Goodarzi MO, Habtezion A, Korc M, Kudva YC, Pandol SJ, Yadav D, Chari ST. Type 3c (pancreatogenic) diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis and pancreatic cancer. Lancet Gastroenterol Hepatol 2016;1:226-237.