Genetisk riskscore för fasteglukos uppvisar oberoende samband med artärstyvhet

Mikael Gottsäter | Apr 2018 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Mikael Gottsäter
ST-läkare i internmedicin
och njurmedicin,
Skånes Universitetssjukhus,
Malmö

Artärstyvhet (ateroskleros) innebär försämrade elastiska egenskaper i de stora elastiska artärernas kärlväggar. Den ökade styvheten gör att dessa kärls volymbuffrande egenskaper försämras, vilket får till följd att det systoliska blodtrycket stiger.1

Artärstyvhet är därför en viktig orsak till hypertoni, i synnerhet hos äldre. Två metaanalyser har visat att artärstyvhet kan predicera kardiovaskulära händelser och död.2,3 Artärstyvhet är starkt korrelerat till ålder och kallas därför ofta för vaskulärt åldrande. Detta åldrande sker i olika hastighet hos olika individer.4

Flera epidemiologiska studier har påvisat samband mellan artärstyvhet och bland annat typ 2-diabetes, svår njurfunktionsnedsättning (CKD 5) och flera inflammatoriska sjukdomar.5 En tidigare studie påvisade samband mellan artärstyvhet och bland annat BMI/midjemått, fasteglukos, insulinresistens, triglycerider och HDL-kolesterol.6 Dock sågs inga samband mellan artärstyvhet och LDL-kolesterol eller rökning. Observationella epidemiologiska studier har dock inte möjlighet att påvisa kausala samband på grund av svagheter i form av bland annat förväxlingsfaktorer och omvänd kausalitet.

En lösning är att använda så kallad mendelsk randomisering som är en teknik där genetisk information används för att påvisa ett kausalt samband.7 Den här studiens syfte var därför att med hjälp av mendelsk randomisering undersöka samband mellan artärstyvhet och ett antal kardiometabola genetiska markörer.

Metod
I vår studie ingick 2 853 individer från den befolkningsbaserade kohorten Malmö Kost Cancer (MKC) från Malmö, Sverige. Den aktuella studien baseras på data från återundersökningen av MKC:s kardiovaskulära del, som genomfördes mellan 2007 och 2012. Studiepopulationen utgjordes till 60 procent av kvinnor och medelåldern var 72 år. Vid återundersökningen studerades artärstyvheten hos deltagarna med karotid-femoral pulsvågshastighet (c-f PWV), vilket är gyllene standard för artärstyvhetsmätning och ger ett mått på artärstyvheten längs sträckan karotis-aorta-iliaca-femoralis.5 Som genetiska markörer användes flera SNP (single nucleotide polymorphism) som adderades till genetiska så kallade riskscores.

Resultat
Studien kunde inte påvisa något samband mellan artärstyvhet och genetiska riskscores för systoliskt blodtryck, LDL-kolesterol, HDL-kolesterol, triglycerider eller BMI. Dock sågs samband mellan artärstyvhet och genetiska riskscores för typ 2-diabetes och fasteglukos. Då flera olika SNP adderas till genetiska riskscores på det här sättet finns dock risk för pleiotropa effekter – det vill säga att samma gen påverkar flera olika fenotyper.

För att minska effekten av detta användes ytterligare en metod i vilken sambanden mellan alla enskilda SNP och artärstyvhet samt sambanden mellan alla enskilda SNP och respektive kardiometabol markör ingick. I resultaten från dessa vidgade analyser sågs inget samband mellan artärstyvhet och SNP för typ 2-diabetes. Däremot var sambandet mellan artärstyvhet och SNP för fasteglukos starkare än vid de första analyserna.

Diskussion
Att ökande fasteglukos (hyperglykemi) har samband med tilltagande artärstyvhet, även i frånvaro av diabetes, har visats i flera epidemiologiska studier.8 Individer med förhöjt fasteglukos (IFG, Impaired Fasting Glucose) har visats ha styvare artärer än individer med normalt fasteglukos.9 Vidare har HbA1c visats kunna predicera progress av artärstyvhet efter fyra års uppföljning i en population utan diabetes.10 Med hjälp av mendelsk randomisering styrker vår studie att det verkligen rör sig om ett kausalt samband vilket, till vår kännedom, inte har rapporterats tidigare.

En kinesisk studie med över 11 000 deltagare har visat på ett signifikant samband mellan ett genetiskt riskscore för diabetes och artärstyvhet.11 I den studien användes dock inte den utvidgade metod för att minska risken för pleiotropa effekter som användes i vår studie.

De 15 SNP för fasteglukos som användes har identifierats bland icke-diabetiker och är alltså markörer för gener som påverkar glukosnivåer hos individer utan diabetes.12 Sådana gener påverkar fasteglukos utan att påverka risken för typ 2-diabetes och har också visats kunna öka risken för koronarartärsjukdom.13

Gener som påverkar fasteglukos i vår studie kunde ha påverkat fler individers glukosnivå under längre tid (livslångt) än gener för debut av typ 2-diabetes. Detta faktum skulle kunna förklara att SNP för fasteglukos, i motsats till SNP för typ 2-diabetes, uppvisade signifikanta samband. I ljuset av studien skulle det därför kunna vara meningsfullt att behandla hyperglykemi tidigt, innan diabetesdiagnosen uppkommer, i syfte att motverka det vaskulära åldrandet.

Då ett stort antal observationella studier visar samband mellan diabetes och artärstyvhet är avsaknad av samband mellan artärstyvhet och genetik för typ 2-diabetes, vilket sågs i vår studie, något förvånande. Resultaten skulle kunna förklaras med bristande statistisk styrka (power), då antalet deltagare var relativt lågt för en studie av den här typen. Fynden skulle därför behöva replikeras i framtida studier och med andra populationer, inte minst med bredare åldersintervall.

Slutsats

Vår studie visar att genetiska markörer för fasteglukos är associerade med ökad artärstyvhet, vilket talar för ett kausalt samband. Motsvarande samband sågs inte för genetiken vid typ 2-diabetes eller några av de andra studerade fenotyperna BMI, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol, triglycerider eller systoliskt blodtryck.

Intressekonflikter: Inga uppgivna intressekonflikter.

Referens till artikeln Gottsäter M, Hindy G, Orho-Melander M, Nilsson PM, Melander O. A genetic risk score for fasting plasma glucose is independently associated with arterial stiffness: a Mendelian randomization study. J Hypertens. 2017 Dec 5. doi: 10.1097/HJH.0000000000001646. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 29215398.

Referenser

1. O’Rourke MF, Hashimoto J. Mechanical factors in arterial aging: a clinical perspective. J Am Coll Cardiol 2007;50(1):1-13. 2. Ben-Shlomo Y, Spears M, Boustred C, May M, Anderson SG, Benjamin EJ, et al. Aortic pulse wave velocity improves cardiovascular event prediction: an individual participant meta-analysis of prospective observational data from 17,635 subjects. J Am Coll Cardiol 2014;63(7):636-646. 3. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010;55(13):1318-1327. 4. Nilsson PM, Boutouyrie P, Cunha P, Kotsis V, Narkiewicz K, Parati G, et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention. J Hypertens 2013;31(8):1517-1526. 5. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert concencus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J 2006;27:2588-2605. 6. Gottsater M, Ostling G, Persson M, Engstrom G, Melander O, Nilsson PM. Non-hemodynamic predictors of arterial stiffness after 17 years of follow-up: the Malmo Diet and Cancer study. J Hypertens 2015;33(5):957-965. 7. Davey Smith G, Hemani G. Mendelian randomization: genetic anchors for causal inference in epidemiological studies. Hum Mol Genet 2014;23(R1):89-98. 8. Stehouwer CD, Henry RM, Ferreira I. Arterial stiffness in diabetes and the metabolic syndrome: a pathway to cardiovascular disease. Diabetologia 2008;51(4):527-539. 9. Webb DR, Khunti K, Silverman R, Gray LJ, Srinivasan B, Lacy PS, et al. Impact of metabolic indices on central artery stiffness: independent association of insulin resistance and glucose with aortic pulse wave velocity. Diabetologia 2010;53(6):1190-1198. 10. McEniery CM, Wilkinson IB, Johansen NB, Witte DR, Singh-Manoux A, Kivimaki M, et al. Nondiabetic Glucometabolic Status and Progression of Aortic Stiffness: The Whitehall II Study. Diabetes Care 2017. 11. Xu M, Huang Y, Xie L, Peng K, Ding L, Lin L, et al. Diabetes and Risk of Arterial Stiffness: A Mendelian Randomization Analysis. Diabetes 2016;65(6):1731-1740. 12. Dupuis J, Langenberg C, Prokopenko I, Saxena R, Soranzo N, Jackson AU, et al. New genetic loci implicated in fasting glucose homeostasis and their impact on type 2 diabetes risk. Nat Genet 2010;42(2):105-116. 13. Merino J, Leong A, Posner DC, Porneala B, Masana L, Dupuis J, et al. Genetically Driven Hyperglycemia Increases Risk of Coronary Artery Disease Separately From Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2017;40(5):687-693.