Ökad risk för astma hos barnbarnen om mormor rökt under graviditeten

Lennart Bråbäck | Apr 2018 | Lungmedicin | Primärvård |

Lennart Bråbäck
barnläkare, docent,
yrkes- och miljömedicin,
Umeå universitet

Det är numera välbelagt att rökning under graviditeten ökar risken för astma hos barnen. Lungfunktionen påverkas negativt ända upp i vuxen ålder. Skadliga följder av tobaksexponering under fosterlivet har framför allt knutits till nikotin och är vanligare hos barn med genetiskt betingad brist på glutationtransferas, ett enzym som deltar i nedbrytning och avgiftning av tobaksmetaboliter.

Hur olika gener kommer till uttryck påverkas i sin tur av olika miljöfaktorer genom epigenetik. Epigenetiska förändringar, exempelvis i form av metylering av DNA-kedjan, fungerar som ”strömbrytare” och kan stänga av eller koppla på specifika gener utan att omskapa DNA-sekvensen. Epigenetiska förändringar är vanliga efter nikotinexponering under fosterlivet.1

Sambandet mellan rökning under graviditet
Kan rökning under graviditet via epigenetiska mekanismer leda till astma, inte bara hos barnen utan också hos barnbarnen? Studier på råttor har visat att exponering för nikotin under fostertiden leder till epigenetiska förändringar i fostrets könsceller, och detta har i sin tur relaterats till ökad risk för astmaliknande lungförändringar också i nästa generation.2,3 Vi vet fortfarande inte om detta kan ske också hos människa.

Tre studier har hittills undersökt sambandet mellan rökning under graviditet och risken för astma hos barnbarnen. Resultaten har inte varit entydiga.4–6 Det finns många problem med studier som omfattar tre generationer. Bortfallet är betydande, och data angående mormors rökvanor under graviditet har som regel baserats på intervju med vuxna barn eller andra anhöriga. Många av dessa svårigheter kan hanteras i registerbaserade studier.

Vi har länkat en rad olika nationella register för att undersöka om mormors rökning under graviditet ökar risken för astma hos barnbarnen.7 Rökning under graviditet har registrerats nationellt i medicinska födelseregistret sedan 1982, sluten sjukhusvård sedan 1987, mottagningsbesök på sjukhus sedan 2001 och uttag av receptförskrivna läkemedel sedan 1 juli 2005.

Tregenerationsstudie
Vår tregenerationsstudie (mormor, mor, barn) bygger på 46 197 kvinnor födda mellan 1982 och 1986 och som alla har barn födda i Sverige efter 30 juni 2005. Vi har använt uttag av astmaläkemedel som markör för astma. Mormors rökning under graviditet var relaterat till en knappt 20-procentigt ökad risk för medicinering på grund av astma också hos barnbarn som inte själva varit exponerade. Sambandet var dosrelaterat och fortfarande signifikant efter kontroll för en rad olika störfaktorer, som exempelvis mormors utbildning och BMI. Sjukhusvård på grund av astma var också vanligare bland barn vars mormödrar rökt under graviditeten.

Mormors rökning ökar risken för specifik fenotyp av astma
Vi definierade tre astmafenotyper baserat på förskrivning och uttag av astmaläkemedel under de första sex levnadsåren. Mormors rökning under graviditet ökade risken för tidigt debuterande, kvarstående astma (uttag av astmaläkemedel före och efter tre års ålder) under de första sex levnadsåren. Mammas rökning under graviditet var däremot relaterat till en ökad risk för tidiga men övergående astmabesvär (uttag av astmamedicin endast före tre års ålder).

Styrkan i vår studie är prospektivt insamlade data för exponering och utfall över tre generationer. Skillnaderna i utfall mellan mormors och mammas rökning skulle kunna stödja hypotesen att mormors rökning har en direkt effekt på den tredje generationen genom epigenetiska effekter på fostrets könsceller (heldragen röd linje i figuren). En effekt kan också vara indirekt (svarta heldragna linjer).

Mot det senare talar att sambanden kvarstår sedan vi kontrollerat för en rad tänkbara modifierande faktorer. Slutligen kan vi inte helt utesluta att mormors rökning påverkar barnen om mormor fortfarande röker när hon 20–30 år senare tar hand om sina barnbarn (bruten linje). Vi vet inte vilka kvinnor som fortfarande röker sedan de fått barnbarn, men rökningen har minskat i alla åldrar under de senaste 20 åren.

Slutsats

Det kan synas som en paradox att astmaförekomsten bland barn fortsatt att öka trots att rökning under graviditet blivit allt ovanligare. Det kan tala för att dagens unga fortfarande påverkas av tidigare generationers exponeringar.

Referenser

1. Richmond RC, Simpkin AJ, Woodward G, Gaunt TR, Lyttleton O, McArdle WL, et al. Prenatal exposure to maternal smoking and offspring DNA methylation across the lifecourse: findings from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC). Human Molecular Genetics 2015;24(8):2201-2217. 2. Rehan VK, Liu J, Naeem E, Tian J, Sakurai R, Kwong K, et al. Perinatal nicotine exposure induces asthma in second generation offspring. BMC Medicine 2012;10:129. 3. Rehan VK, Liu J, Sakurai R, Torday JS. Perinatal nicotine-induced transgenerational asthma. American Journal of Physiology Lung Cellular and Molecular Physiology 2013;305(7):501-507. 4. Li YF, Langholz B, Salam MT, Gilliland FD. Maternal and grandmaternal smoking patterns are associated with early childhood asthma. Chest 2005;127(4):1232-1241. 5. Magnus MC, Haberg SE, Karlstad O, Nafstad P, London SJ, Nystad W. Grandmother’s smoking when pregnant with the mother and asthma in the grandchild: the Norwegian Mother and Child Cohort Study. Thorax 2015;70(3):237-243. 6. Miller LL, Henderson J, Northstone K, Pembrey M, Golding J. Do grandmaternal smoking patterns influence the etiology of childhood asthma? Chest 2014;145(6):1213-1218. 7. Lodge CJ, Bråbäck L, Lowe AJ, Dharmage SC, Olsson D, Forsberg B. Grandmaternal smoking increases asthma risk in grandchildren: A nationwide Swedish cohort. Clinical & Experimental Allergy 2018;48(2):167-174.