Bronkprovokation som tillförlitligt alternativ till bronkdilatationstest vid jämförelse mellan olika bronkdilaterande läkemedel

Leif Bjermer | maj 2018 | Lungmedicin | Primärvård |

Leif Bjermer
professor, överläkare,
Enheten för lung- och
allergiforskning,
Skånes universitetssjukhus

Bronkobstruktion är ett kardinalfenomen hos patienter med astma där reversibilitet efter inhalation av bronkdilaterande beta-2-agonist kan verifiera diagnosen. 

En positiv reversibilitetstest förutsätter dock att det föreligger en pågående bronkobstruktion när testen ska utföras. Även om det förelåg en obstruktion tidigt på morgonen vid uppvaknandet kan patienten ha en helt normal lungfunktion när testen ska utföras på mottagningsbesöket några timmar senare (figur 1). 

De flesta patienter har parallellt med sin inhalationssteroidbehandling en intermittent eller kontinuerlig behandling med en beta-2-agonist. När effekten av beta-2-agonister ska utvärderas väljer man som regel de patienter som har en uttalad reversibilitet, oftast minst 15 procent, medan reversibiliteten i medeltal brukar ligga på över 25 procent. I studier där man till exempel jämför ICS (inhalation av kortikosteroid) + beta-2 med högre dos ICS + placebo räcker det med påvisad beta-2-känslighet. Värre blir det när man önskar jämföra effekten av en beta-2-agonist med en annan.  

Vår enhet fick av AstraZeneca ett uppdrag att fundera över en design där man kunde jämföra terbutalin (Bricanyl®) i två olika doser givet med två typer av inhalatorn Turbohaler. Målsättningen var att visa att den nya M3-inhalatorn hade samma kliniska effekt som den nuvarande M2-inhalatorn. Doserna var 500 µg och 1500 µg.1 Valet stod då mellan att jämföra den bronkdilaterande och den bronkprotektiva effekten.

Jämförelse avseende bronkdilaterande effekt
En positiv reversibilitetstest förutsätter att det finns en persisterande bronkobstruktion. För att man ska kunna göra jämförande studier mellan olika preparat är det viktigt att reversibilitet kan konfirmeras i samma grad vid upprepade mätningar. Studier har dock visat att reversibilitet är en instabil parameter som kan variera över tid. I en studie av Silkoff och kollegor kunde reversibilitet upprepas hos knappt 50 procent av dem som var reversibla vid screeningbesöket när patienterna testades igen vid baslinjen samt efter 3, 6 samt 12 månader. Något stabilare situation såg man hos dem som var icke-reversibla vid screening, där dock cirka 20 procent var reversibla när de testades igen2 (figur 2).

En annan förutsättning för att kunna jämföra olika substanser eller beredningar är att man kan påvisa ett dos–responsförhållande. Denna utmaning är om möjligt ännu svårare än att påvisa reversibilitet. För denna uppgift behöver man rekrytera patienter med ”stegvis reversibilitet”.3 Med stegvis reversibilitet menas att man erhåller en gradvis ökad reversibilitet med ökande dos. För att kunna jämföra två olika inhalatorer eller substanser förutsätts då att det föreligger en stor grad av reproducerbarhet mellan olika dostillfällen, något som inte är fallet3 (figur 3).

Jämförelse avseende bronkprotektiv effekt
Bronkial hyperreaktivitet är ett annat kardinalfenomen vid aktiv astma. Reaktivitet mot metakolin är den direkta metod som används mest och som är väl dokumenterad. Metoden utvecklades först av Freddy Hargraeve, som lät patienterna inhalera ökande koncentration av metakolin genom att tidalandas under två minuter med en output av 0,13 ml/min.4 

Den koncentration som gav ett fall i FEV på 20 procent angavs som PC20 där 4 mg/ml betraktas som gränsen för mild bronkiell hyperreaktivitet, det vill säga positiv test. Metoden har länge varit standard när man vill jämföra grad av reaktivitet mellan olika individer samt när man önskar utvärdera effekt av intervention. En nackdel med PC20-metoden är att den är ganska tidskrävande. Vidare har det visat sig att det egentligen inte är koncentrationen i sig utan den ackumulerade dosen som avgör grad av reaktivitet. 

I dag används därför oftare ett protokoll med kumulativ dosering, där PD20 anger den kumulativa dos som ger ett fall i FEV på 20 procent (ref). PD20-metoden är som regel snabbare att utföra. Däremot är det osäkert om PD20-metoden medger samma diskriminering mellan olika steg, något som är önskvärt när man vill skilja mellan olika grader av reaktivitet. Jämfört med reversibilitet förefaller metakolinprovokation som metod vara mer reproducerbar vid upprepade mätningar.5 Beach och medarbetare visade också att hyperreaktiviteten inte ändrar sig nämnvärt över dygnet så länge testen gjordes klockan 08–20 på dagen.6 Ett alternativ till bronkdilatationstest är därför att utvärdera i vilken grad som olika doser av beta-2-agonist reducerar bronkiell hyperreaktivitet (figur 4).

Jämförelse mellan två doser terbutalin administrerat med två typer av astmainhalatorn Turbohaler®, en välkänd pulverinhalator som använts i Europa sedan 1987 då den första gången lanserade för inhalation av terbutalin (Bricanyl®) och budesonid (Pulmicort®). Den modell som använts fram till i dag kallas M2. Den nyare inhalatorn M3 används i dag i huvudsak för inhalation av budesonid i fast kombination med formoterol (Symbicort®). Man önskade nu visa att terbutalin administrerat med den nyare M3-inhalatorn gav samma kliniska effekt som den äldre M2-inhalatorn, en så kallad non-inferiority-design. Två doser valdes, 500 µg och 1500 µg.

Vi valde en bronkprotektionsdesign, och studien genomfördes som en flercenterstudie involverande fyra center, ett i Holland, två i Kanada samt vårt center i Lund. Patienterna som inkluderades skulle ha en mild, stabil astma med eller utan låg dos inhalationssteroid med påvisad bronkiell hyperreaktivitet, PC20 <4mg/ml som kvarstod efter 4 veckors run-in. 95 patienter screenades, 72 deltog i run-in och 60 randomiserades. Studien genomfördes som en randomiserad dubbelstudie med överkorsningsdesign (cross-over) med sammanlagt sex metakolinprovokationer, en före och en efter run-in samt en efter varje dos (2). 

Samtliga randomiserade patienter genomförde studien. Man fann ett klart dos–responsförhållande mellan de olika doserna (figur 5), och båda inhalatorerna uppförde sig närmast identiskt med samma grad av bronkskyddande effekt. Skillnaden mellan 500 µg och 1500 µg var obetydlig: 1,79 för M3-inhalatorn och 1,86 för M2 (figur 6). 

Bronkprotektion som metod för att jämföra potens mellan olika doser och inhalatorer visade sig vara ytterst framgångsrik. VI hade inga avhoppare under studiens gång och resultaten var mycket konsistenta, trots att studien gjordes på fyra olika studiecenter. Metodens stabilitet gjorde att vi kunde klara oss med ett relativt lågt antal patienter, något som i sig inger förtroende för uppnådda resultat. 

Referenser

1. Bjermer L, Gauvreau GM, Postma DS, O’Byrne PM, van den Berge M, Boulet LP, et al. Methacholine challenge tests to demonstrate therapeutic equivalence of terbutaline sulfate via different Turbuhaler(R) devices in patients with mild to moderate asthma: Appraisal of a four-way crossover design. Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 2017;44:1-6. 2. Silkoff PE, Laviolette M, Singh D, FitzGerald JM, Kelsen S, Backer V, et al. Longitudinal stability of asthma characteristics and biomarkers from the Airways Disease Endotyping for Personalized Therapeutics (ADEPT) study. Respiratory Research 2016;17:43. 3. Fishwick D, Bradshaw L, Macdonald C, Beasley R, Gash D, Bengtsson T, et al. Cumulative and single-dose design to assess the bronchodilator effects of beta2-agonists in individuals with asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2001;163(2):474-477. 4. Crapo RO, Casaburi R, Coates AL, Enright PL, Hankinson JL, Irvin CG, et al. Guidelines for methacholine and exercise challenge testing-1999. This official statement of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, July 1999. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2000;161(1):309-329. 5. Chinn S, Schouten JP. Reproducibility of non-specific bronchial challenge in adults: implications for design, analysis and interpretation of clinical and epidemiological studies. Thorax 2005;60(5):395-400. 6. Beach JR, Stenton SC, Connolly MJ, Walters EH, Hendrick DJ. Effects of diurnal variation and prolonged refractoriness on repeated measurements of airways responsiveness to methacholine. Thorax 1995;50(3):235-239.