Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion – en klinisk utmaning

Anders Lundberg | Jul 2018 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Anders Lundberg
ST-läkare, VO Internmedicin,
Hudiksvalls sjukhus, Region Gävleborg,
doktorand, Centrum för forskning
och utveckling, Uppsala universitet/
Region Gävleborg och Institutionen
för medicin, Karolinska institutet

Gustav Mattsson,
ST-läkare,
VO Internmedicin, Gävle sjukhus,
Centrum för forskning och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg

Benjamin Kalischer Wellander
ST-läkare,
VO Internmedicin, Hudiksvalls sjukhus,
Region Gävleborg, Centrum för
forskning och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg

Peter Magnusson
överläkare, VO Kardiologi,
Region Gävleborg, doktorand,
Centrum för forskning och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg
och Institutionen för medicin,
Karolinska institutet

Hjärtsvikt är västvärldens mest belastande sjukdom, både i termer av mortalitet och sjukvårdskostnader. Femårsöverlevnaden är lägre än för de flesta cancerformer, cirka 50 procent, oavsett typ av hjärtsvikt, och prevalensen är cirka 2,2 procent i Sverige.1–3 De senaste 20 årens tekniska och kunskapsmässiga utveckling har medfört en omfattande förbättring av diagnostik och behandling av hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion.

Framför allt har perkutan koronarintervention (PCI) varit betydelsefull, eftersom hjärtsvikt med nedsatt ejektionsfraktion ofta orsakas av ischemisk hjärtsjukdom. Angiotensinkonverterande enzym(ACE)-hämmare, betablockerare och mineralreceptorantagonister har bidragit till att patienter i högre grad bibehåller och förbättrar sin pumpfunktion, vilket leder till ökad överlevnad, minskad risk för sjukhusinläggning och bättre hälsorelaterad livskvalitet.

Hjärtsvikt med normal ejektionsfraktion orsakas där-emot av andra patofysiologiska mekanismer. Här är kunskapsläget tyvärr fortfarande begränsat, trots att denna typ av hjärtsvikt har lika hög mortalitet och anses besvärande för patienten.1,2,4,5 Hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion, tidigare kallad diastolisk hjärtsvikt, benämns numera HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction).

Anledningen till namnbytet är att det visat sig att även patienter med hjärtsvikt med normal ejektionsfraktion uppvisar nedsatt kontraktilitet, och analogt uppvisar i princip alla patienter med systolisk dysfunktion även en diastolisk dysfunktion. Att kontraktiliteten kan vara nedsatt trots att ejektionsfraktionen är bevarad beror på att kontraktionen av hjärtmuskeln sker i flera riktningar; om kontraktiliteten minskar i en riktning kan den öka kompensatoriskt i en annan.

Således kan systolisk dysfunktion föreligga trots normal ejektionsfraktion. Det är visat att ejektionsfraktion är ett förhållandevis trubbigt mått på systolisk funktion, och i jämförelser har deformationsavbildning (global longitudinell vänsterkammarstrain) visats ha ett betydligt bättre prognostiskt värde.6-9

Jämfört med HFrEF (heart failure with reduced ejection fraction) kan HFpEF vara både svårt att diagnostisera och behandla. Epidemiologiska studier har dessutom visat att prognosen för HFrEF har blivit bättre med tiden, medan HFpEF fortsatt har dålig prognos.2

Parallellt med att prevalensen av HFrEF sjunker stiger prevalensen av HFpEF med ökande ålder hos befolkningen och väntas utgöra tre fjärdedelar av en växande hjärtsviktspopulation i en snar framtid.2 I USA förväntas kostnaderna för hjärtsviktsvård tredubblas till år 2030.10 Dessa faktorer gör HFpEF till kardiologins förmodligen största utmaning de kommande decennierna.

Etiologi och patofysiologi
I epidemiologiska studier har det noterats att kranskärlssjukdom och manligt kön är vanligare vid HFrEF, medan hypertoni, kvinnligt kön, hög ålder, övervikt och förmaksflimmer är vanligare vid HFpEF.1,2 En vanligt förekommande hypotes är att medan HFrEF utvecklas ur en primär myocytskada (ischemi, myokardit, toxicitet) skapas HFpEF av endoteldysfunktion utlöst av komorbiditeter, med sekundär myokardpåverkan.11

Patienter som löper risk att utveckla HFpEF har så kallad preklinisk sjukdom. Dessa har diastolisk dysfunktion som kan mätas ekokardiografiskt, men saknar sviktsymtom. Den potentiella vinsten med tidig diagnostik av denna kategori är betydande.

Studier visar att prevalensen av avvikande diastologi i den friska normalpopulationen är hög; en studie påvisade avvikelser hos 11 procent, en annan 27 procent.12,13 En studie visade att få (2 procent) av dem med preklinisk hjärtsvikt får den kliniska diagnosen hjärtsvikt inom två år, men hela 31 procent utvecklar symtom förenliga med hjärtsvikt.14

Diagnostik
De flesta fall av HFpEF identifieras i primärvården och på akutmottagningen. Anamnes och symtom är liknande för HFpEF och HFrEF, och tyvärr även för många andra tillstånd som inte är orsakade av hjärtsvikt.1,15

Vare sig symtom eller statusfynd är därför tillräckliga för diagnos, och vid misstanke om hjärtsvikt rekommenderas därför i ett första steg 1) tolvavlednings-EKG och 2) provtagning med natriuretiska peptider (oftast NT-proBNP).

Dessa undersökningar har förhållandevis hög sensitivitet (cirka 89 procent för EKG och 93 procent för NT-proBNP), och normalt resultat kan därför i de flesta fall utesluta hjärtsvikt.16 Specificiteten är däremot låg och räcker inte för diagnos.15

Vid symtom (framför allt dyspné och trötthet) och/eller statusfynd (halsvenstas, tredje hjärtton, symmetrisk bensvullnad, lungrassel) förenliga med hjärtsvikt och EKG med tecken på hjärtsjukdom (vänsterkammarhypertrofi, repolarisationsstörningar, retledningshinder, förmaksförstoring) alternativt NT-proBNP > 125 ng/L rekommenderas därför ekokardiografi med frågeställning ”hjärtsvikt?”.15,16

Remisstexten bör inkludera information om EKG-tolkning, bakgrundssjukdomar (hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, arytmisjukdom, diabetes och lungsjukdom är särskilt viktiga) och värde på natriuretiska peptider. Lungröntgen är inte rekommenderat i öppenvård för utredning av hjärtsvikt, men kan övervägas för att utesluta differentialdiagnoser.15,16

Ekokardiografi
Ekokardiografi är den enda icke-invasiva metod som direkt kan utvärdera diastolisk dysfunktion. Med ekokardiografi undersöks förekomsten av strukturell hjärtsjukdom: hypertrofi, hjärtrumsdilatation och nedsatt kontraktilitet. Avvikelser talar för att hjärtsvikt föreligger, och därefter återstår att fastställa graden av svikt och huruvida denna kan förklara den kliniska bilden.

En standardundersökning som följer riktlinjer från European Association for Cardiovascular Imaging (EACVI) utvärderar indirekta tecken på förhöjda fyllnadstryck (förmaksdilatation), förmedlad tryckstegring (ökad trikuspidalisgradient) eller direkt mätning av relaxation (vävnadsdoppler av mitralisannulus).

De nu etablerade ekokardiografiska parametrarna har dock som bäst måttlig sensitivitet och specificitet för diastolisk dysfunktion, 75 respektive 74 procent, i handen på en erfaren undersökare.17,18 Detta gör att sjukdomen ofta diagnostiseras sent i förloppet, när det är svårt eller omöjligt att adekvat behandla utlösande komorbiditeter, eller inte alls.

Det har föreslagits att det går att diagnostisera HFpEF tidigare, även hos patienter med inga eller lindriga symtom, genom att provocera fram en stegring av vänstersidiga fyllnadstryck och därmed demaskera en preklinisk hjärtsvikt.19–21

Den underliggande logiken är att fyllnadstrycken ökar till patologiska nivåer vid belastning, men att de kan vara normala i vila. Detta koncept har nyligen bekräftats med afterload-provokation i form av fysiologiskt arbete (liggande cykling), och metoden kan väntas få ökad spridning i Sverige de kommande åren.22 Diagnosen HFpEF kan även ställas hos patienter med förhöjda natriuretiska peptider när andra orsaker till hjärtsviktssymtom har uteslutits, såsom kranskärlssjukdom, lungsjukdom och förmaksflimmer/-fladder.

Ischemidiagnostik
Ischemidiagnostik är inte indicerat för patienter med HFpEF, om inte anamnesen inger misstanke om angi-naekvivalent som alternativ förklaring till patientens ansträngningsrelaterade symtom.15

Hjärtmagnetresonanstomografi
Magnetresonanstomografi (MRT) av hjärtat kan komplettera ekokardiografi för bedömning av kontraktilitet, ejektionsfraktion och hjärtrumsstorlek när bildkvaliteten är otillräcklig. MRT kan även bedöma alternativa orsaker till HFpEF, såsom inlagringssjukdomar, men saknar i dagsläget förmågan att utvärdera fyllnadstryck och hjärtats diastoliska egenskaper.

Hemodynamisk högerhjärtkateterisering
Hjärtkateterisering med tryckmätning är gold standard för diagnostik av förhöjda fyllnadstryck, vilket alltid föreligger vid hjärtsvikt med symtomgivande venös stas. Metoden bör övervägas i de fall där pulmonell hypertension har konstaterats eller misstänks och där ekokardiografi inte är konklusivt vad gäller genesen, och kan övervägas vid svårbehandlad hjärtsvikt för att vägleda vidare behandling.15

Högerhjärtkateterisering med arbetsbelastning kan visa på både framåtsvikt (otillräcklig arbetsinducerad stegring av hjärtminutvolym) och bakåtsvikt (stigande vänster- och högersidiga fyllnadstryck).

Efter diagnos – vidare handläggning
Om diagnostik bekräftar HFpEF bör vidare utredning och inledande behandling företrädesvis skötas av kardiolog. Detta för att säkerställa att behandlingsbara orsaker är adekvat utredda och komorbiditeter optimalt behandlade.

Behandling
Till skillnad från vid HFrEF saknas evidensbaserad behandling för HFpEF som påverkar mortalitet.15 Det råder konsensus om att loopdiuretika bör användas för att lindra symtom på förhöjda fyllnadstryck.15

I studier av ACE-hämmare och spironolakton har trenderna för behandlingsarmarna varit positiva, men inte signifikanta. I fallet med spironolakton har det funnits starka misstankar om bristfällig studiedesign, varför en stor svensk randomiserad, registerbaserad studie (SPIRRIT) gör ett nytt försök med att behandla HFpEF med detta för HFrEF etablerade preparat. EntrestoTM (sacubitril-valsartan), det första preparat på över ett decennium som visat mortalitetsvinst för HFrEF, studeras nu i PARAGON-HF på patienter med hjärtsvikt och ejektionsfraktion > 45 procent.

Tills vidare är den enda evidensbaserade behandlingen den som optimerar komorbiditeter, hypertoni, ischemisk hjärtsjukdom, arytmier (inklusive adekvat frekvenskontroll) och volymbelastning. Vid hypertoni rekommenderas i första hand kandesartan och spironolakton då studier visat på signifikant respektive gränssignifikant minskning av sjukhusinläggningar, om än inte på mortalitet.15,23,24

Svenska registerbaserade studier har visat att behandling med ACE-hämmare/angiotensinreceptorblockerare respektive betablockerare är associerat med sänkt mortalitet, men dessa fynd behöver fortfarande bekräftas i en randomiserad studie för att erhålla en starkare rekommendation.25,26

Slutsats

• HFpEF och HFrEF medför båda mycket hög mortalitet och risk för sjukhusinläggning.

• Prevalensen av HFrEF väntas minska till följd av bättre primär- och sekundärprevention samt effektiv ischemibehandling, medan HFpEF väntas öka betydligt.

• De flesta patienter med HFpEF (”diastolisk svikt”) har även en systolisk dysfunktion som inte avspeglas i sänkt ejektionsfraktion.

• De flesta patienter med HFrEF (”systolisk svikt”) har även diastolisk dysfunktion.

• HFpEF är i dag svårt att diagnostisera, men flera lovande bildavgivande och biokemiska metoder är under utveckling.

• HFpEF saknar evidensbaserad behandling med effekt på mortalitet, men flera studier pågår och de närmaste fem åren kommer behandlingsmöjligheterna sannolikt att förändras betydligt.

Referenser

1. Bhatia RS, Tu J V, Lee DS, Austin PC, Fang J, Haouzi A, et al. Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction in a Population-Based Study. N Engl J Med 2006;355(3):260-269. 2. Owan TE, Hodge DO, Herges RM, Jacobsen SJ, Roger VL, Redfield MM. Trends in Prevalence and Outcome of Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2006;3:251-259. 3. Zarrinkoub R, Wettermark B, Wändell P, Mejhert M, Szulkin R, Ljunggren G,et al. The epidemiology of heart failure, based on data for 2.1 million inhabitants in Sweden. Eur J Heart Fail 2013;15(9):99-1002. 4. Gladden JD, Linke WA, Redfield MM. Heart failure with preserved ejection fraction. Eur J Physiol 2014;1037-1053. 5. Bursi F, Weston SA, Redfield MM, acobsen SJ, Pakhomov S, Nkomo VT,et al. Systolic and Diastolic Heart Failure in the Community. JAMA 2006;296(18):2209. 6. Stokke TM, Hasselberg NE, Smedsrud MK, Sarvari SI, Haugaa KH, Smiseth OA et al. Geometry as a Confounder When Assessing Ventricular Systolic Function: Comparison Between Ejection Fraction and Strain. J Am Coll Cardiol 2017;70(8):942-954. 7. Sengeløv M, Jørgensen PG, Jensen JS, Bruun NE, Olsen FJ, Fritz-Hansen T et al. Global Longitudinal Strain Is a Superior Predictor of All-Cause Mortality in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8(12):1351-1359. 8. Krishnasamy R, Isbel NM, Hawley CM, Pascoe EM, Burrage M, Leano R et al. Left Ventricular Global Longitudinal Strain (GLS) Is a Superior Predictor of All-Cause and Cardiovascular Mortality When Compared to Ejection Fraction in Advanced Chronic Kidney Disease. PLoS One 2015;10(5):e0127044. 9. Yoon HJ, Alenezi F, Ersboll M, Khouri M, Samad Z, Velazquez E. Global longitudinal strain is substantially impaired in hospitalized acute heart failure patients with preserved ejection fraction. J Am Coll Cardiol 2014;63(63):554. 10. Heidenreich PA, Albert NM, Allen LA, Bluemke DA, Butler J, Fonarow GC et al. Forecasting the impact of heart failure in the united states a policy statement from the american heart association. Circ Hear Fail 2013;6(3):606-619. 11. Lam CSP, Lund LH. Microvascular endothelial dysfunction in heart failure with preserved ejection fraction. Heart 2016;102(4):257-259. 12. Kuznetsova T, Herbots L, López B, Jin Y, Richart T, Thijs L et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in a general population. Circ Hear Fail 2009;2(2):105-112. 13. Fischer M, Baessler A, Hense HW, Hengstenberg C, Muscholl M, Holmer S et al. Prevalence of left ventricular diastolic dysfunction in the community: Results from a Doppler echocardiographic-based survey of a population sample. Eur Heart J 2003;24(4):320-328. 14. Correa de Sa DD, Hodge DO, Slusser JP, Redfield MM, Simari RD, Burnett JC,et al. Progression of preclinical diastolic dysfunction to the development of symptoms. Heart 2010;96(7):528-532. 15. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37(27):2129-200. 16. Mant J, Doust J, Roalfe A, Barton P, Cowie M, Glasziou P,et al. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care. Health Technol Assess (Rockv) 2009;13:32. 17. Nagueh SF, Smiseth OA, Appleton CP, Byrd BF, Dokainish H, Edvardsen T et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the ASE and EACI. Vol. 29, Journal of The American Society of Echocardiography 2016. 18. Lancellotti P, Galderisi M, Edvardsen T, Donal E, Goliasch G, Cardim N, et al. Echo-Doppler estimation of left ventricular filling pressure: results of the multicentre EACVI Euro-Filling study. Eur Hear J Cardiovascular Imaging 2017;18:961-968. 19. Wan S-H, Vogel MW, Chen HH, Rochester Bch, Louis S. Pre-Clinical Diastolic Dysfunction. J Am Coll Cardiol 2014;63:407-416. 20. Deschle HA, Gantesti J, Culaciati G, Casso N, Alfie L, Gingins M, et al. Left Atrial Longitudinal Strain : Early Alterations in Young Patients with Mild Hypertension. Argentine J Cardiol 2014;82(2):117-123. 21. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CSP, Redfield MM. Exercise hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preserved ejection fraction. Circ Hear Fail 2010;3(5):588-595. 22. Obokata M, Kane GC, Reddy YN, Olson TP, Melenovsky V, Borlaug BA. Role of Diastolic Stress Testing in the Evaluation for Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Simultaneous Invasive-Echocardiographic Study. Circulation 2017;135(9):825-838. 23. Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM- Preserved Trial. Lancet 2003;362:777-781. 24. Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med 2014;370(15):1383-1392. 25. Lund LH, Benson L, Dahlström U, Edner M, Friberg L. Association Between Use of β-Blockers and Outcomes in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. JAMA 2014;312(19):2008. 26. Lund LH, Benson L, Dahlström U, Edner M. Association Between Use of Renin-Angiotensin System Antagonists and Mortality in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. JAMA 2012;308(20):2108.