Paroxysmal nattlig hematuri – reflektioner från EHA 2018 i Stockholm

Christian Kjellander | Aug 2018 | Hematologi / Onkologi | EHA 2018 |

Christian Kjellander
med.dr, bitr. överläkare,
Medicinkliniken, Capio S:t Görans Sjukhus,
ordförande nordiska PNH-studiegruppen

I årets EHA i Stockholm deltog 11 711 kongressdeltagare från sex kontinenter. För den intresserade av paroxysmal nattlig hematuri (PNH) fanns några spännande nyheter att referera till. Jag har också inkluderat något abstrakt från tidigare år som jag tycker är särskilt intressant.

Ur ett nordiskt perspektiv presenterade undertecknad en poster som Eva-Stina Korkama författat för den nordiska PNH-studiegruppen. Hon har för första gången beskrivit incidensen av PNH i de nordiska länderna (abstrakt PF314). Blodprover skickade för PNH-diagnostik i Finland samt i Stockholms-, Köpenhamns- och Osloregionerna mellan åren 2011 och 2016 inkluderades, motsvarande en studiepopulation om 13,2 miljoner deltagare. 

Incidensen av PNH i de nordiska länderna
En PNH-klon upptäcktes i 2,33 per miljon invånare. Medianåldern var 53 år, med jämn köns- och åldersfördelning. Fall med hög klonstorlek (neutrofila granulocyter), >50 procent (mätt med flödescytometri), var jämnt fördelade mellan länderna medan fall med mindre klonstorlek förklarar skillnader i incidens mellan de nordiska länderna: Sverige (1,74/miljon), Danmark (2,05/miljon), Norge (2,53/miljon) och Finland (2,98/miljon). Det saknas bra internationella studier som beskriver incidens och prevalens, och gruppen planerar att komplettera med mer data. Eva-Stina Korkama hade även en poster 2016, (P629), som beskrev det sällsynta fenomenet att PNH-klonen försvinner. Försvinnande PNH-kloner kan vara tecken på remissioner, men också föregå utveckling av annan hematologisk malignitet.

Behandling med komplementhämmare
Ekulizumab (Soliris®) är en effektiv och bra medicin mot PNH, till en hög kostnad. Ekulizumab binder C5, hindrar C5:s klyvning och vidare aktivering av komplementkaskaden och dess lytiska komponent. Förhoppningsvis har vi snart flera komplementhämmare på marknaden. Fas 3-data, där Akademiska sjukhuset i Uppsala deltog, presenterades som ”late-breaking abstract” (LB2603). Ravulizumab (ALXN1210), en monoklonal antikropp mot C5, har lång halveringstid (>30 dagar) och hade inte sämre effekt, säkerhet eller tolerabilitet jämfört med ekulizumab. En annan fas 2-studie (PF305) med en subkutan monoklonal komplementhämmare som administreras dagligen, RA101495, presenterades med lovande resultat. Denna drog, som också testas mot myastenia gravis, är nu aktuell i en fas 3-studie. Därtill presenterades prekliniska studier på en oral C5-inhibitor (S1581).

Ur det internationella PNH-registret, där Sverige deltar, presenterades data avseende effekten av ekulizumab på transfusioner och PNH-komplikationer hos tidigare transfunderade och transfusionsnaiva patienter (PF310). Som väntat minskar ekulizumab transfusionsbehovet och PNH-relaterade komplikationer. Transfusionsnaivitet och eventuell bakomliggande benmärgssjukdom hade ingen inverkan. 

Nytt nationellt vårdprogram för PNH
Ett nytt nationellt vårdprogram för PNH publicerades 2018 (http://www.sfhem.se/riktlinjer). SKL/NT-rådets rekommendation om att oundgänglighetsprincipen ska gälla vid förskrivning av dagens enda existerande komplementhämmare mot PNH, ekulizumab, gör att sannolikt färre patienter kommer att erbjudas medicinen framöver. Med några få kompletterande abstrakt från tidigare EHA-kongresser vill jag belysa några viktiga situationer vid PNH. 

Kirurgi, anestesi och postoperativa komplikationer ökar risken för komplementaktivering och hemolys hos patienter med PNH. Poster E983 från 2017 är en genomgång av 14 kirurgiska ingrepp hos patienter som står på ekulizumab, och ger förslag på strategi vid planerade och akuta kirurgiska ingrepp. Från Ryssland beskrevs gravida patienter med PNH som antingen behandlats symtomatiskt eller med ekulizumab; data stärker bilden av ett oundgängligt behov av antikroppsbehandling i denna situation (P718 från 2017). 

Nya data för allogen stamcellstransplantation

Tidigare data avseende allogen stamcellstransplantation (allo-SCT) hos patienter med PNH-klon har varit förenade med hög morbiditet och mortalitet. Poster P741 (2017) från Polen, ett land där ekulizumab inte subventioneras (personlig kommunikation 2017), rapporterar data från 41 allo-SCT: 37 obesläktade respektive 4 besläktade donatorer. Patienterna med PNH-klon hade aplastisk anemi,19 myelodysplastiskt syndrom (MDS),2 överlappande MDS/aplasi3 och svår transfusionskrävande klassisk PNH.17 Akut GVH grad I, II och III sågs i 16, 7 och 3 patienter, begränsad och extensiv kronisk GVH i 11 respektive 3 patienter. PNH-klonen försvann hos samtliga. 38 patienter (92,7 procent) levde 4,2 (0,4–12) år efter allo-SCT.

Oväntad förekomst av neurokognitiv funktionsnedsättning
Vid hemoglobinopatier, som i många fall också går med hemolys, har neurokognitiv nedsättning uppmärksammats på senare år. Abstrakt E1486 från 2016 beskriver en oväntad förekomst av neurokognitiv funktionsnedsättning och cerebrala magnetkameraförändringar hos i huvudsak patienter med klassisk PNH utan neurokognitiva symtom. Av patienterna var 60 procent transfusionsberoende och hälften stod på ekulizumab. Samtliga hade normalt neurologstatus, men bara 7/17 hade normal magnetkameraundersökning. 

PNH karaktäriseras av intravasal hemolys, vilket kan resultera i järnbrist. Å andra sidan kan blodtransfusio-
ner leda till sekundär hemokromatos. Poster E1161 (2017) noterar att typiska järnmarkörer inte säkert kan utesluta sekundär hemokromatos hos transfunderade patienter med PNH (MR-undersökning behövs) 

Slutsats

Sammanfattningsvis finns mycket kvar att förstå kring patofysiologi, naturalförlopp och optimal behandling vid PNH. Patienter med klassisk PNH riskerar många utmaningar. En viktig del för att förbättra vården tror jag är att öka andelen som kan erbjudas komplementhämmare, en i dag mycket dyr men effektiv behandling, och att öka kunskapen om sjukdomen bland våra kolleger i landet. Ett nationellt PNH-register skulle också vara värdefullt.