Arytmogen högerkammarkardiomyopati

Arytmogen högerkammarkardiomyopati – en lömsk sjukdom

Rozh Kader | Sept 2018 | |

Rozh Kader
medicine studerande,
Medical University of Gdańsk

Jonathan Al-Saadi
medicine studerande,
Karolinska institutet

Gustav Mattsson
AT-läkare,
Gävle sjukhus,
Centrum för forskning
och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg

Peter Magnusson
överläkare, VO Kardiologi,
Region Gävleborg, doktorand,
Centrum för forskning och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg
och Institutionen för medicin,
Karolinska institutet

Arytmogen högerkammarkardiomyopati (arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC) är en ärftlig och ofta progressiv hjärtsjukdom, där framför allt höger kammare påverkas, men även vänster kammare kan drabbas.1,2 

Sjukdomen kännetecknas av progressiv förlust av kardiomyocyter med inlagring av fibros och fettvävnad. Detta predisponerar för livshotande kammararytmier med plötslig död.3,4 Med en estimerad prevalens på 1:2000 till 1:5000 fortsätter ARVC att vara en underdiagnostiserad orsak till plötslig död hos yngre.5,6

Patofysiologi och patogenes
De strukturella förändringarna vid ARVC leder till progressiv högerkammardilatation och dysfunktion. Högerkammaraneurysmer lokaliserade i den så kallade dysplasitriangeln är patognomona för ARVC (figur 1).7

Mutationer i gener som kodar för desmosomer, vars normala funktion är cell–celladhesion, spelar en betydande roll i patogenesen av ARVC. En mutation i dessa proteiner kan, när hjärtmuskeln utsätts för mekanisk stress, leda till förlust av den vitala cell–celladhesionen och därmed orsaka celldöd. När kardiomyocyterna dör sker initialt en inflammation som del i reparationsprocessen, men till slut leder detta till att ärrvävnad bestående av fett och bindväv bildas.8,9 I förhållande till deras proportioner belastas höger kammare mer än vänster kammare vid fysisk ansträngning, något som kan förklara progressionen av ARVC hos idrottare samt att det företrädesvis är höger kammare som drabbas.10

Troligen uppstår kammararytmier genom att fett och bindväv saktar ned den intraventrikulära konduktionen och därmed agerar som substrat för återkopplingsarytmi (reentry). Detta liknar den mekanism som kan orsaka arytmi efter hjärtinfarkt eller andra tillstånd med ärrbildning i hjärtat.11 Kammararytmi vid ARVC skulle även kunna bero på mekanismer som sker på molekylär och cellulär nivå, där en desmosomal mutation rubbar den normala regleringen av adhesion, excitabilitet och elektrisk koppling av kardiomyocyter. Detta kan i sin tur minska amplitud och förändra övrig kinetik avseende natriuminflödet i kardiomyocyter.12,13

Genetik
Före upptäckten av de första sjukdomsorsakande mutationerna ansågs ARVC bero på ett medfött fel i utvecklingen av höger kammare.14 Men år 2000 publicerade McKoy och medarbetare en artikel som skulle förändra synen på ARVC.15 Den första sjukdomsorsakande genen (som kodar för plakoglobin, ett celladhesionsprotein) hade identifierats hos patienter på Naxos. Naxossjukan är ett kardiokutant syndrom med autosomal recessiv nedärvning som påverkar hjärta (ARVC), hud (palmoplantar keratos) och hår (ullhår).15 Sedan dess har man hittat ytterligare mutationer i gener som bland annat kodar för desmosomer som orsakar den vanligare, men autosomalt dominanta, formen av ARVC. Andra, icke-desmosomala, mutationer har beskrivits, vilket bidrar till sjukdomens komplexitet.

Symtomatologi
Diagnosen ARVC är ofta svår och komplicerad att ställa och kräver särskild klinisk uppmärksamhet. Detta beror dels på att patienterna kan vara asymtomatiska, dels på att debutsymtomen varierar. De flesta med ARVC blir symtomatiska i åldrarna 10–50 år, men medelåldern vid diagnos är 30 år.13,16 Innan den första manifestationen uppkommer föregås ARVC av en subklinisk fas där det finns minimala eller inga strukturella avvikelser i kammarväggen. Symtomen vid ARVC är ospecifika och kan inkludera yrsel, hjärtklappning, svimning, atypisk bröstsmärta, andnöd och högerkammarsvikt. Den vanligaste kliniska manifestationen inkluderar hjärtklappning eller ansträngningsutlöst svimning i ungdomsåren med T-vågsinversioner i bröstavledningarna V1–V4 på EKG, kammararytmier med utseende som vid vänstersidigt skänkelblock och strukturella avvikelser i högerkammare.17

Dessvärre kan ARVC debutera som plötslig hjärtdöd sekundärt till ventrikeltakykardi (VT) eller ventrikelflimmer (VF).18 Den vanligaste arytmin vid ARVC är ihållande eller icke-ihållande monomorfisk VT med ursprung i höger kammare, vilket ses på EKG som VT med utseende som vid vänstersidigt skänkelblock.19 Enligt flera studier är arytmogen högerkammarkardiomyopati mer elakartad hos män än hos kvinnor, vilket möjligen kan förklaras av skillnader avseende könshormoner och intensitet/omfattning av fysisk ansträngning.20–22 

Vid den klassiska formen av ARVC är högerkammaren påverkad med eventuellt vänsterkammarengagemang vid avancerad sjukdom. Men vänsterkammarfenotyper, så kallad left dominant arrhythmogenic cardiomyopathy (LDAC), har beskrivits samt biventrikulära fenotyper med involvering av båda kamrarna.23 Detta har lett till att vissa använder termen arytmogen kardiomyopati, vilken tydligt inkluderar alla former av ARVC. Kliniska tecken på vänsterkammarvarianter inkluderar T-vågsinversioner i inferolaterala avledningar, VT med utseende som vid höger grenblock, vänsterkammardilatation samt dysfunktion och sen uppladdning av gadoliniumkontrast i vänsterkammarväggen med subepikardiell eller midmyokardiell distribution. 

Diagnos
År 1994 samlades en grupp internationella forskare för att standardisera diagnoskriterierna för ARVC. Dessa reviderades sedermera 2010 (tabell 1). Då lades bland annat kvantitativa mätvärden till för förbättrad specificitet och genanalyser i syfte att förbättra sensitivitet med tidig detektion av asymtomatiska släktingar till indexpatienter.3 Kriterierna inkluderar: 

global eller regional myokarddysfunktion eller strukturella förändringar 

specifika vävnadsförändringar i kammarväggen

patologisk repolarisation

patologisk depolarisation/konduktion

arytmier

släktutredning.

Trots detta är diagnosen ofta svår att fastställa på grund av ospecifika EKG-fynd, problem med tolkning av högerkammarstruktur, svårtolkade genanalyser samt flera andra orsaker till högerkammararytmi.17 Det finns inget enskilt test som kan bekräfta eller utesluta diagnosen ARVC. Då samtliga sjukdomsorsakande gener ännu inte har påträffats utesluter inte negativ genotyp ARVC. Om en sjukdomsförklarande gen påträffas kan den används för kaskadscreening. I den initiala utredningen ingår noggrann anamnes (inklusive hereditet), EKG (12-avlednings-EKG, ambulatoriskt EKG och medelvärdesbildat EKG [SAEKG]) samt ekokardiografi och magnetresonanstomografi av hjärtat hos alla patienter där misstanke om ARVC finns.17 

Flera av de patienter som visar tecken på ARVC på magnetresonanstomografi uppfyller inte kriterierna vid ekokardiografisk undersökning, då ekokardiografi inte alltid kan upptäcka mer subtila strukturella förändringar.24 Med tanke på att sjukdomen potentiellt är livshotande och att plötslig hjärtdöd i värsta fall kan vara den första manifestationen bör undersökning med magnetresonanstomografi utföras frikostigt.

Riskvärdering och behandling
Den kliniska handläggningen av patienter med ARVC utgörs av prevention avseende plötslig hjärtdöd och komplikationer av hjärtsvikt genom att: minimera progression av höger- och vänstersvikt samt biventrikulär svikt, förbättra hälsorelaterad livskvalitet genom symtomlindring, undvika chocker från implanterbar kardiell defibrillator (ICD) samt förbättra hjärtfunktion genom optimering av behandling.18

Betablockerare i högsta tolerabla dos är rekommenderat för symtomlindring till patienter med frekventa ventrikulära extraslag och icke-ihållande VT. Vid ihållande återkommande VT kan amiodaron bli nödvändigt, framför allt då multipla foci påträffas och i väntan på elektrofysiologisk ablation. I enstaka fall kan programmerad elektrofysiologisk stimulering bedömas vara av värde för beslut om ICD. Riskstratifiering avseende plötslig död sammanfattas i figur 3. Beslut om ICD sker i enlighet med gällande riktlinjer.25 Eftersom ARVC ofta har lång förväntad överlevnad bör subkutan ICD övervägas.25 I de fall systolisk kammardysfunktion ses påbörjas sedvanlig hjärtsviktsbehandling; dock är kunskapsläget vid renodlad högerkammarpåverkan alltjämt bristfälligt.23

Utövande av tävlingsidrotter anses olämpligt,18,25 men lättare fysisk aktivitet får anses lämpligt mot bakgrund av den allmänna hälsobefrämjande effekten. En i övrigt hälsosam livsstil är förstås tillrådligt för att undvika komplicerande samsjuklighet. Mortaliteten varierar mellan 0,08 och 3,6 procent per år.18

Slutsats

ARVC är en genetisk sjukdom med autosomalt dominant nedärvning hos de flesta, men karaktäristiska kardiokutana autosomalt recessiva former finns.

Patogenesen är relaterad till muterade desmosomer som vid mekanisk stress leder till celldöd följt av inlagring av bindväv och fettvävnad i kammarväggen.

ARVC har en ospecifik symtomatologi och kan inkludera yrsel, hjärtklappning, svimning, atypisk bröstsmärta, andnöd, kammararytmier, hjärtsvikt och plötslig hjärtdöd. 

Utredningen inkluderar 12-avlednings-EKG, medelvärdesbildat EKG (SAEKG), ambulatoriskt EKG, ekokardiografi och magnetresonanstomografi. Diagnos ställs genom en sammanvägd bedömning med hjälp av task force-kriterierna.

Behandlingen syftar till till att förhindra plötslig hjärtdöd, lindra symtom och progression genom livsstilsförändringar, medicinering, elektrofysiologisk ablation och ICD.

Referenser

1. Thiene G, Nava A, Corrado D, Rossi L, Pennelli N. Right ventricular cardiomyopathy and sudden death in young people. N Engl J Med 1988;318:129-133. 2. Sen-Chowdhry S, Syrris P, Prasad S, Hughes S, Merrifield R, Ward D, et al. Left-dominant arrhythmogenic cardiomyopathy: an under-recognized clinical entity. J Am Coll Cardiol 2008;52:2175-2187. 3. Marcus F, McKenna W, Sherill D, Basso C, Bauce B, Bluemke D, et al. Diagnosis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: Proposed Modification of the Task Force Criteria. Eur Heart J 2010;31:806-814. 4. Basso C, Corrado D, Marcus F, Nava A, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Lancet 2009;373:1289-1300. 5. Corrado D, Thiene G. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia: clinical impact of molecular genetic studies. Circulation 2006;113:1634-1637. 6. Finocchiaro G, Papadakis M, Robertus J, Dhutia H, Steriotis A, Tome M, et al. Etiology of Sudden Death in Sports: Insights From a United Kingdom Regional Registry. J Am Coll Cardiol 2016;67:2108-2115. 7. Basso C, Thiene G, Corrado D, Angelini A, Nava A, Valente M. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Dysplasia, dystrophy, or myocarditis? Circulation 1996;94:983-991. 8. Que D, Yang P, Song X, Liu L. Traditional vs. genetic pathogenesis of arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Europace 2015;17:1770-1776. 9. Sen-Chowdhry S, Syrris P, McKenna WJ. Genetics of right ventricular cardiomyopathy. J Cardiovasc Electrophysiol 2005;16:927-935. 10. La Gerche A, Heidbüchel H, Burns A, Mooney D, Taylor A, Pfluger H, et al. Disproportionate Exercise Load and Remodeling of the Athlete’s Right Ventricle. Med Sci Sport Exerc 2011;43:974-981. 11. Fontaine G, Frank R, Tonet J, Guiraudon G, Cabrol C, Chomette G, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a clinical model for the study of chronic ventricular tachycardia. Jpn Circ J 1984;48:515-538. 12. Sato P, Musa H, Coombs W, Guerrero-Serna G, Patiño G, Taffet S, et al. Loss of Plakophilin-2 Expression Leads to Decreased Sodium Current and Slower Conduction Velocity in Cultured Cardiac Myocytes. Circ Res 2009;105:523-526. 13. Delmar M, McKenna WJ. The cardiac desmosome and arrhythmogenic cardiomyopathies: from gene to disease. Circ Res 2010;107:700-714. 14. Marcus F, Fontaine G, Guiraudon G, Frank R, Laurenceau J, Malergue C, et al. Right ventricular dysplasia: A report of 24 adult cases. Circulation 1982;65:384-398. 15. McKoy G, Protonotarios N, Crosby A, Tsatsopoulou A, Anastasakis A, Coonar A, et al. Identification of a deletion in plakoglobin in arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy with palmoplantar keratoderma and woolly hair (Naxos disease). Lancet 2000;355:2119-2124. 16. Antoniades L, Tsatsopoulou A, Anastasakis A, Syrris P, Asimaki A, Panagiotakos D, et al. Arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy caused by deletions in plakophilin-2 and plakoglobin (Naxos disease) in families from Greece and Cyprus: genotype-phenotype relations, diagnostic features and prognosis. Eur Heart J 2006;27:2208-2216. 17. Corrado D, Link M, Calkins H. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy. N Engl J Med 2017;376:61-72. 18. Corrado D, Wichter T, Link M, Hauer R, Marchlinski F, Anastasakis A, et al. Treatment of Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Circulation 2015;132:441-453. 19. Dalal D, Nasir K, Bomma C, Prakasa K, Tandri H, Piccini J, et al. Arrhythmogenic right ventricular dysplasia: a United States experience. Circulation 2005;112:3823-3832. 20. Rigato I, Bauce B, Rampazzo A, Zorzi A, Pilichou K, Mazzotti E, et al. Compound and digenic heterozygosity predicts lifetime arrhythmic outcome and sudden cardiac death in desmosomal gene-related arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet 2013;6:533-542. 21. Bhonsale A, Groeneweg J, James C, Dooijes D, Tichnell C, Jongbloed J, et al. Impact of genotype on clinical course in arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy-associated mutation carriers. Eur Heart J 2015;36:847-855. 22. James C, Bhonsale A, Tichnell C, Murray B, Russell S, Tandri H, et al. Exercise Increases Age-Related Penetrance and Arrhythmic Risk in Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia/Cardiomyopathy–Associated Desmosomal Mutation Carriers. J Am Coll Cardiol 2013;62:1290-1297. 23. Ponikowski P, Voors A, Anker S, Bueno H, Cleland J, Coats A, et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2016;37:2129-2200. 24. Borgquist R, Haugaa K, Gilljam T, Bundgaard H, Hansen J, Eschen O, et al. The diagnostic performance of imaging methods in ARVC using the 2010 Task Force criteria. Eur Hear J Cardiovasc Imaging 2014;15:1219-1225. 25. Priori S, Blomström-Lundqvist C, Mazzanti A, Blom N, Borggrefe M, Camm J, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur Heart J 2015;36:2793-2867. 26. Al-Ghamdi B. Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy/Dysplasia. Cardiomyopathies Kaan Kırali. Intech Open, 2017.