Hjärtsvikt hos typ 2-diabetiker

Hjärtsvikt hos typ 2-diabetiker – vad är optimal behandling?

Peter Magnusson | Sept 2018 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Peter Magnusson
överläkare, VO Kardiologi,
Region Gävleborg, doktorand,
Centrum för forskning och utveckling,
Uppsala universitet/Region Gävleborg
och Institutionen för medicin,
Karolinska institutet

Åke Sjöholm
överläkare, sektionsledare
diabetes och endokrinologi,
VO Internmedicin, Region Gävleborg,
docent, Centrum för forskning
och utveckling, Uppsala universitet,
Region Gävleborg

Hjärtsvikt och samtidig typ 2-diabetes innebär särskilt hög risk för komplicerande förlopp och död. Både hjärtsvikt med sänkt respektive bibehållen ejektionsfraktion (HFrEF respektive HFpEF) medför ökad mortalitet.1 HFrEF är en oberoende riskfaktor för död hos patienter med typ 2-diabetes.2,3 Kranskärlssjukdom och hypertoni, men också direkta myokardskadande effekter bidrar till sjukdomsbilden och den försämrade prognosen.4 

Typ 2-diabetes utgör uppemot 95 procent av diabetespopulationen och prevalensen globalt är cirka 8,5 procent, vilket är nästan en fördubbling på 35 år.5 Bland den allmänna befolkningen i Reykjavik konstaterades en fyrfaldig risk för hjärtsvikt (12 procent) bland patienter med typ 2-diabetes jämfört med dem utan typ 2-diabetes; subgruppen över 70 år visade en prevalens på 16 procent bland män och 22 procent bland kvinnor.6 I europeiska och amerikanska sjukhuskohorter förekommer typ 2-diabetes hos 40–45 procent.7-9 I det svenska hjärtsviktsregistret var typ 2-diabetes vanligare hos dem med ischemisk kardiomyopati (30 procent) än hos dem med andra orsaker till hjärtsvikt.10 Ungefär en tredjedel av patienterna i kliniska läkemedelsprövningar har typ 2-diabetes.11 

Diabetiker med hjärtsvikt har mer uttalade symtom
Patienter med typ 2-diabetes har mer uttalade symtom, mätt som NYHA, trots liknande ejektionsfraktion.12,13 Dessutom är den hälsorelaterade livskvaliteten sämre och gångsträcka mätt som 6-minuters gångtest sämre hos dem med typ 2-diabetes.14,15

Diabetes ökar risk för död vid hjärtsvikt
Enligt svenska data är hazardkvoten 1,60 och enligt holländska data 3,19 avseende riskökning för död som kan tillskrivas typ 2-diabetes bland patienter med hjärtsvikt.16,17 I kliniska prövningar ses kvoter kring 1,5 avseende typ 2-diabetes och död oavsett orsak.11 I exempelvis CHARM-studien hade diabetiker (oavsett underliggande HFrEF eller HFpEF) ökad risk att dö i samtlig klassificering av dödsorsak: hjärtsvikt, plötslig död, hjärtinfarkt och stroke.1 

Diabetiker har förhöjd risk att dö oavsett kranskärlssjukdom
I nämnda CHARM-studie var risken att dö större bland diabetiker oavsett typ av hjärtsvikt, men också oberoende av om underliggande kranskärlssjukdom påvisats eller inte.1 Riskökningen sågs bland både män och kvinnor. I en dansk populationsstudie sågs samma sak; dödsrisken var förhöjd oavsett om det förelåg kranskärlssjukdom eller inte.18 Det finns en ökad risk kopplat till HbA1c-värden; hazardkvot 1,1 för varje 1 procents ökning i HbA1c.19

Diabetes ökar risk för inläggning på sjukhus
Hos patienter med HFrEF är risken mer än fördubblad för behov av sjukhusinläggning om de har typ 2-diabetes.1 Detsamma gäller återinläggning efter ett vårdtillfälle på grund av hjärtsvikt. 

Hjärtsviktsbehandling av diabetiker
Gällande ESC-dokument från 2016 ska tillämpas för diabetiker med hjärtsvikt.11 Socialstyrelsen har i nationella riktlinjer värderat de behandlingsformer som finns vid hjärtsjukdom respektive diabetes: 

www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerfordiabetesvard respektive www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerhjartsjukvard.

Angiotensinkonverterande enzym(ACE)hämmare
ACE-hämmare är effektiva och utgör en hörnsten i behandlingen vid HFrEF, vilket har sammanfattats i en metaanalys av sju randomiserade kontrollerade prövningar.20 ATLAS-studien (lisonopril) kunde påvisa en signifikant skillnad mellan högdos (32,5–35,0 mg) jämfört med lågdos (2,5–5,0 mg) dagligen avseende det samlade utfallsmåttet död oavsett orsak samt hjärtsvikt som kräver sjukhusvård. Den relativa riskreduktionen var likvärdig, men den absoluta nyttan var större bland patienter med typ 2-diabetes eftersom de har högre risk.21 Det verkar vara samma biverkningsprofil avseende hosta och hypotension.21 

Angiotensinreceptorblockerare (ARB)
CHARM-studien påvisade en signifikant minskning av kardiovaskulär död, sjukhusinläggning till följd av hjärtsvikt och dödlighet oavsett om studiedeltagarna hade typ 2-diabetes eller inte. Detsamma sågs i Val-HeFT.22 Det verkar som om högre dos ARB skyddar bättre eftersom 150 mg losartan var bättre än 50 mg i HEAAL.23 Det är samma iakttagelse som för lisonopril. En tydlig diabetespreventiv effekt har noterats för flertalet RAAS-blockerande läkemedel (ACE-hämmare och ARB).24

Betablockerare
Det finns tre betablockerare vars användning utgör evidensbaserad behandling av hjärtsvikt: metoprolol succinat, bisoprolol och karvedilol.25-28 I samtliga studier sågs bättre överlevnad, symtomförbättring och minskad risk för sjukhusinläggning för både diabetiker och icke-diabetiker. I en metaanalys av dessa tre preparat var hazardkvoten 0,77 för dem med typ 2-diabetes och 0,65 för dem utan typ 2-diabetes.20 I metoprololstudien var risken för allvarlig hypoglykemi låg i bägge grupperna (0,6 procent respektive 0,8 procent).25

Selektiva aldosteronreceptorblockerare
Spironolakton och eplerenon minskar mortalitet, och det ses hos både diabetiker och icke-diabetiker med HFrEF. Eplerenon förefaller inte ha någon metabol effekt då incidensen av nyupptäckt typ 2-diabetes var densamma hos dem som fick aktiv substans som hos dem som fick placebo. 

Sakubitril/valsartan
Neprilysinhämmaren sakubitril har numera en plats vid hjärtsvikt, men kombineras alltid med ARB-preparatet valsartan. Jämfört med enalapril var risken för det samlade utfallsmåttet död/hospitalisering hos patient med HFrEF likvärdig hos dem med typ 2-diabetes (hazardkvot 0,83) som hos dem utan (hazardkvot 0,77).

Implanterbar kardiell defibrillator (ICD) och resynkronsieringsterapi (CRT)
I hjärtsviktsstudien CHARM var risken för plötslig död klart högre bland individer med typ 2-diabetes (40 respektive 26 per 1 000 patientår). I den största randomiserade kontrollerade prövningen av ICD på primärpreventiv indikation, SCD-heFT, ingick 30 procent med typ 2-diabetes.29 Död oavsett orsak var primärt utfallsmått. Hazardkvoten var 0,95 för dem med typ 2-diabetes, men 0,67 för dem utan typ 2-diabetes. I den nyare DANISH-studien sågs ingen skillnad mellan diabetiker och icke-diabetiker. I MADIT-CRT sågs likvärdig reduktion bland typ 2-diabetes, 0,56 mot 0,67 hos dem utan typ 2-diabetes.30,31 RAFT-studien visade likaledes likvärdig nytta hos individer med typ 2-diabetes.32 

Coronary artery by-pass grafting (CABG)
I den välgjorda STICH-studien, där patienter med ischemisk kardiomyopati (två- eller trekärlssjukdom) randomiserades till CABG eller enbart läkemedel, hade 40 procent av studiedeltagarna typ 2-diabetes.33 Nyttan var densamma bland dem med typ 2-dia-betes som bland dem utan. 

Fysisk aktivitet
HF-ACTION värderade patienter med mild till måttlig hjärtsvikt och 32 procent var diabetiker.34 Det blev 11 procents riskreduktion avseende det kumulativa måttet död oavsett orsak och sjukhusinläggning.

Vilka diabetesläkemedel är säkra vid hjärtsvikt?
Diabetesläkemedel utgörs av flera grupper och specifika läkemedel. Dokumentationen varierar och nytta/riskprofil skiljer sig. DPP-4-hämmaren saxagliptin ökade risken för slutenvårdskrävande hjärtsvikt.35,36 Insulin medför natrium- och vattenresorption och det har funnits en farhåga för att detta skulle kunna bidra till symtomgivande hjärtsvikt. 

I ORIGIN-studien med drygt 12 000 patienter med typ 2-diabetes eller nedsatt glukostolerans noterades emellertid ingen ökad risk för sjukhusinläggning till följd av hjärtsvikt jämfört med placebo.37 Metformin har i oberservationella studier visat lägre dödlighet/risk för sjukhusinläggning än sulfonylurea och insulin, men det saknas välgjorda större randomsierade kontrollerade prövningar.2 Metformin anses rekommenderat som förstahandsval vid typ 2-diabetes och hjärtsvikt förutsatt eGFR över 30 ml/min. Försiktighet tillrådes dock vid uttalad/grav hjärtsvikt och andra hypoxiska tillstånd på grund av risk för laktatacidos.

Läkemedel baserade på glukagonlik peptid 1 (GLP-1) har väldokumenterad nytta avseende minskad risk för kardiovaskulär händelser.38 Emellertid sågs i subgruppsanalyser ingen skillnad gentemot placebo avseende risk för sjukhusinläggning till följd av hjärtsvikt. 

SGLT2-hämmare minskar risken för hjärtsvikt som kräver sjukhusinläggning. Hos patienter med etablerad kardiovaskulär sjukdom minskade risken för sjukhusinläggning på grund av hjärtsvikt i två studier där empagliflozin respektive kanagliflozin studerades.39,40

I EMPA-REG-studien (n = 7 020) var hazardkvoten 0,65 avseende primärt utfallsmått (kardiovaskulär död, icke-fatal hjärtinfarkt, icke-fatal stroke) till empagliflozins fördel jämfört med placebo.39 Notabelt är att kurvorna divergerade avseende utfall redan efter tre månaders behandling. De patienter som krävde sjukhusvård på grund av hjärtsvikt hade hög dödlighet:13,5 procent i empagliflozingruppen mot 24,2 procent i placebogruppen). CANVAS-studien (n = 10 143) visade hazardkvot 0,67 avseende risk för sjukhuskrävande hjärtsvikt till fördel för kana-gliflozin.40,41

Dessa resultat är så intressanta att det påbörjats studier med SGLT2-hämmare till hjärtsjuka patienter utan typ 2-diabetes. Även specifika hjärtsviktstudier uppdelat på HFrEF och HFpEF pågår med dessa läkemedel. 

Slutsats

Typ 2-diabetes är kopplat till förhöjd risk för prematur död hos patienter med hjärtsvikt oberoende av underliggande ischemisk etiologi.

Sedvanlig läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt har god evidens vid samtidig typ 2-diabetes: ACE-hämmare, ARB, betablockerare, aldosteronreceptorantagonister och kombinationen sakubitril/valsartan.

Behandling med implanterbar kardiell defibrillator (ICD) och hjärtresynkroniseringsterapi (CRT) är effektiv även hos typ 2-diabetiker.

SGLT2-hämmare minskar risk för hjärtsvikt som kräver sjukhusinläggning.

Intressekonflikter: 
Peter Magnusson har erhållit research grant från Abbott och föreläsararvode från Boehringer-Ingelheim, Novo Nordisk och Pfizer.

Åke Sjöholm har erhållit föreläsararvode från Boehringer-Ingelheim.

Referenser

1. MacDonald MR, Petrie MC, Varyani F, Ostergren J, Michelson EL, Young JB, Solomon SD, Granger CB, Swedberg K, Yusuf S, Pfeffer MA, McMurray JJ; CHARM Investigators. Impact of diabetes on outcomes in patients with low and preserved ejection fraction heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J 2008;29:1377-1385. 2. MacDonald MR, Petrie MC, Hawkins NM, Petrie JR, Fisher M, McKelvie R, Aquilar D, Krum H, McMurray JJ. Diabetes, left ventricular systolic dysfunction, and chronic heart failure. Eur Heart J 2008;29:1224-1240. 3. Vaur L, Gueret P, Lievre M, Chabaud S, Passa P; DIABHYCAR Study Group. Development of congestive heart failure in type 2 diabetic patients with microalbuminuria or proteinuria: observations from the DIABHYCAR (type 2 DIABetes, Hypertension, CArdiovascular Events and Ramipril) study. Diabetes Care 2003;26:855-860. 4. Seferovic PM, Paulus WJ. Clinical diabetic cardiomyopathy: a two-faced disease with restrictive and dilated phenotypes. Eur Heart J 2015;36:1718-1727. 5. Apostolakis S, Sullivan RM, Olshansky B, Lip GY. Factors affecting quality of anticoagulation control among patients with atrial fibrillation on warfarin: the SAMe-TT2R2 score. Chest 2013;144:1555-1563. 6. Thrainsdottir IS, Aspelund T, Thorgeirsson G, Gudnason V, Hardarson T, Malmberg K, Sigurdsson G, Rydén L. The association between glucose abnormalities and heart failure in the population-based Reykjavik study. Diabetes Care 2005;28:612-616. 7. Echouffo-Tcheugui JB, Xu H, DeVore AD, Schulte PJ, Butler J, Yancy CW, Bhatt DL, Hernandez AF, Heidenreich PA, Fonarow GC. Temporal trends and factors associated with diabetes mellitus among patients hospitalized with heart failure: findings from Get With The Guidelines-Heart Failure registry. Am Heart J 2016;182:9-20. 8. Sud M, Yu B, Wijeysundera HC, Austin PC, Ko DT, Braga J, Cram P, Spertus JA, Domanski M, Lee DS. Associations between short or long length of stay and 30-day readmission and mortality in hospitalized patients with heart failure. JACC Heart Fail 2017;5:578-588. 9. Targher G, Dauriz M, Laroche C, Temporelli PL, Hassanein M, Seferovic PM, Drozdz J, Ferrari R, Anker S, Coats A, Filippatos G, Crespo-Leiro MG, Mebazaa A, Piepoli MF, Maggioni AP, Tavazzi L; ESC-HFA HF Long-Term Registry Investigators. In-hospital and 1-year mortality associated with diabetes in patients with acute heart failure: results from the ESC-HFA Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail 2017;19:54-65. 10. Johansson I, Dahlstrom U, Edner M, Nasman P, Ryden L, Norhammar A. Risk factors, treatment and prognosis in men and women with heart failure with and without diabetes. Heart 2015;101:1139-1148. 11. Seferović PM, Petrie MC, Filippatos GS, Anker SD, Rosano G, Bauersachs J, Paulus WJ, Komajda M, Cosentino F, de Boer RA, Farmakis D, Doehner W, Lambrinou E, Lopatin Y, Piepoli MF, Theodorakis MJ, Wiggers H, Lekakis J, Mebazaa A, Mamas MA, Tschöpe C, Hoes AW, Seferović JP, Logue J, McDonagh T, Riley JP, Milinković I, Polovina M, van Veldhuisen DJ, Lainscak M, Maggioni AP, Ruschitzka F, McMurray JJV. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail. 2018 May;20(5):853-872. 12. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, Squire I, Cardoso JS, Merkely B, Martinez F, Starling RC, Desai AS, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, McMurray JJ, Packer M; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail 2016;9:e002560. 13. Suskin N, McKelvie RS, Burns RJ, Latini R, Pericak D, Probstfield J, Rouleau JL, Sigouin C, Solymoss CB, Tsuyuki R, White M, Yusuf S. Glucose and insulin abnormalities relate to functional capacity in patients with congestive heart failure. Eur Heart J 2000;21:1368-1375. 14. Kristensen SL, Mogensen UM, Jhund PS, Petrie MC, Preiss D, Win S, Køber L, McKelvie RS, Zile MR, Anand IS, Komajda M, Gottdiener JS, Carson PE, McMurray JJ. Clinical and echocardiographic characteristics and cardiovascular outcomes according to diabetes status in patients with heart failure and preserved ejection fraction: a report from the I-Preserve Trial (Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction). Circulation 2017;135:724-735. 15. Kristensen SL, Preiss D, Jhund PS, Squire I, Cardoso JS, Merkely B, Martinez F, Starling RC, Desai AS, Lefkowitz MP, Rizkala AR, Rouleau JL, Shi VC, Solomon SD, Swedberg K, Zile MR, McMurray JJ, Packer M; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail 2016;9:e002560. 16. Johansson I, Dahlstrom U, Edner M, Nasman P, Ryden L, Norhammar A. Risk factors, treatment and prognosis in men and women with heart failure with and without diabetes. Heart 2015;101:1139-1148. 17. Mosterd A, Cost B, Hoes AW, de Bruijne MC, Deckers JW, Hofman A, Grobbee DE. The prognosis of heart failure in the general population: the Rotterdam Study. Eur Heart J 2001;22:1318-1327. 18. Andersson C, Weeke P, Pecini R, Kjaergaard J, Hassager C, Kober L, Torp-Pedersen C. Long-term impact of diabetes in patients hospitalized with ischemic and non-ischemic heart failure. Scand Cardiovasc J 2010;44:37-44. 19. Gerstein HC, Swedberg K, Carlsson J, McMurray JJ, Michelson EL, Olofsson B, Yusuf S; CHARM Program Investigators. The hemoglobin A1c level as a progressive risk factor for cardiovascular death, hospitalization for heart failure, or death in patients with chronic heart failure: an analysis of the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Arch Intern Med 2008;168:1699-1704. 20. Shekelle PG, Rich MW, Morton SC, Atkinson CS, Tu W, Maglione M, Rhodes S, Barrett M, Fonarow GC, Greenberg B, Heidenreich PA, Knabel T, Konstam MA, Steimle A, Warner Stevenson L. Efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol 2003;41:1529-1538. 21. Rydén L, Armstrong PW, Cleland JG, Horowitz JD, Massie BM, Packer M, Polle-Wilson PA. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at high cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. Eur Heart J 2000;21:1967-1978. 22. Maggioni AP, Anand I, Gottlieb SO, Latini R, Tognoni G, Cohn JN; Val-HeFT Investigators (Valsartan Heart Failure Trial). Effects of valsartan on morbidity and mortality in patients with heart failure not receiving angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Am Coll Cardiol 2002;40:1414-1421. 23. Konstam MA, Neaton JD, Dickstein K, Drexler H, Komajda M, Martinez FA, Riegger GA, Malbecq W, Smith RD, Guptha S, Poole-Wilson PA; HEAAL Investigators. Effects of high-dose versus low-dose losartan on clinical outcomes in patients with heart failure (HEAAL study): a randomised, double-blind trial. Lancet 2009;374:1840-1848. 24. Sjöholm A, Nyström T. Inflammation and the etiology of type 2 diabetes. Diabetes Metab Res Rev 2006 Jan-Feb;22(1):4-10. 25. Deedwania PC, Giles TD, Klibaner M, Ghali JK, Herlitz J, Hildebrandt P, Kjekshus J, Spinar J, Vitovec J, Stanbrook H, Wikstrand J; MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J 2005;149:159-167. 26. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, Wiemann H. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail 2001;3:469-479. 27. Torp-Pedersen C, Metra M, Charlesworth A, Spark P, Lukas MA, Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Remme WJ, Scherhag A; COMET Investigators. Effects of metoprolol and carvedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET). Heart 2007;93:968-973. 28. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, Katus HA, Krum H, Mohacsi P, Rouleau JL, Tendera M, Castaigne A, Roecker EB, Schultz MK, DeMets DL; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001;344:1651-1658. 29. Bardy GH, Lee KL, Mark DB, Poole JE, Packer DL, Boineau R, Domanski M, Troutman C, Anderson J, Johnson G, McNulty SE, Clapp-Channing N, Davidson-Ray LD, Fraulo ES, Fishbein DP, Luceri RM, Ip JH; Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial (SCD-HeFT) Investigators. Amiodarone or an implantable cardioverter-defibrillator for congestive heart failure. N Engl J Med 2005;352:225-237. 30. Moss AJ, Hall WJ, Cannom DS, Klein H, Brown MW, Daubert JP, Estes NA 3rd, Foster E, Greenberg H, Higgins SL, Pfeffer MA, Solomon SD, Wilber D, Zareba W; MADIT-CRT Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for the prevention of heart-failure events. N Engl J Med 2009;361:1329-1338. 31. Martin DT, McNitt S, Nesto RW, Rutter MK, Moss AJ. Cardiac resynchronization therapy reduces the risk of cardiac events in patients with diabetes enrolled in the multicenter automatic defibrillator implantation trial with cardiac resynchronization therapy (MADIT-CRT). Circ Heart Fail 2011;4:332-338. 32. Tang AS, Wells GA, Talajic M, Arnold MO, Sheldon R, Connolly S, Hohnloser SH, Nichol G, Birnie DH, Sapp JL, Yee R, Healey JS, Rouleau JL; Resynchronization-Defibrillation for Ambulatory Heart Failure Trial Investigators. Cardiac-resynchronization therapy for mild-to-moderate heart failure. N Engl J Med 2010;363:2385-2395. 33. MacDonald MR, She L, Doenst T, Binkley PF, Rouleau JL, Tan RS, Lee KL, Miller AB, Sopko G, Szalewska D, Waclawiw MA, Dabrowski R, Castelvecchio S, Adlbrecht C, Michler RE, Oh JK, Velazquez EJ, Petrie MC. Clinical characteristics and outcomes of patients with and without diabetes in the Surgical Treatment for Ischemic Heart Failure (STICH) trial. Eur J Heart Fail 2015;17:725-734. 34. Banks AZ, Mentz RJ, Stebbins A, Mikus CR, Schulte PJ, Fleg JL, Cooper LS, Leifer ES, Badenhop DT, Keteyian SJ, Piña IL, Kitzman DW, Fiuzat M, Whellan DJ, Kraus WE, O’Connor CM. Response to exercise training and outcomes in patients with heart failure and diabetes mellitus: insights from the HF-ACTION trial. J Card Fail 2016;22:485-491. 35. Scirica BM, Braunwald E, Raz I, Cavender MA, Morrow DA, Jarolim P, Udell JA, Mosenzon O, Im K, Umez-Eronini AA, Pollack PS, Hirshberg B, Frederich R, Lewis BS, McGuire DK, Davidson J, Steg PG, Bhatt DL; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Heart failure, saxagliptin, and diabetes mellitus: observations from the SAVOR-TIMI 53 randomized trial. Circulation 2015;132:e198. 36. Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mosenzon O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2013;369:1317-1326. 37. Gerstein HC, Bosch J, Dagenais GR, Diaz R, Jung H, Maggioni AP, Pogue J, Probstfield J, Ramachandran A, Riddle MC, Rydén LE, Yusuf S. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 2012;367:319-328. 38. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, Pocock S, Poulter NR, Ravn LS, Steinberg WM, Stockner M, Zinman B, Bergenstal RM, Buse JB; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-322. 39. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-2128. 40. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Fabbrini E, Sun T, Li Q, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin for primary and secondary prevention of cardiovascular events: results from the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 2018;137:323-334. 41. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N, Shaw W, Law G, Desai M, Matthews DR; CANVAS Program Collaborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-657.