Metformin – dosering vid sviktande njurfunktion och inför undersökning med jodkontrastmedel

Metformin – dosering vid sviktande njurfunktion och inför undersökning med jodkontrastmedel

Gunnar Sterner | Sept 2018 | Diabetes / Hjärtkärlsjukdomar | Primärvård |

Gunnar Sterner
docent,
Njurkliniken,
Skånes universitetssjukhus,
Malmö

Ulf Nyman
docent,
Institutionen för
translationell medicin,
Divisionen för medicinsk radiologi, Lunds universitet

Anders Frid
med.dr,
Endokrinologiska kliniken,
Skånes universitetssjukhus,
Malmö

Metformin rekommenderas som förstahandsmedel vid diabetes mellitus typ 2. Gynnsamma effekter av behandlingen har setts hos överviktiga patienter med diabetes avseende kardiovaskulära komplikationer. Läkemedlet metaboliseras inte utan utsöndras enbart via njurarna med såväl glomerulär filtration som tubulär sekretion. Doseringen av metformin blir därför avhängig av njurfunktionen, som enklast värderas med glomerulusfiltration (GFR). GFR kan skattas (estimeras, eGFR) med ekvationer utifrån p-kreatinin (eGFRkrea), p-cystatin-C (eGFRcys) eller som ett medelvärde av bägge skattningarna. Vid samtliga sjukhus i Sverige används numera någon form av skattat GFR för att värdera njurfunktionen. En stor genomgång som gjordes av Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) för några år sedan visade att ett medelvärde av eGFRkrea och eGFRcys gav tillförlitligare värden jämfört med de enskilda ekvationerna.1

Dosering av metformin vid nedsatt njurfunktion
Både den europeiska (EMA) och den amerikanska (FDA) läkemedelsmyndigheten anser numera att metformin kan användas i reducerad dos ned till ett GFR på 30 mL/min/1,73 m2. Hos patienter i hög ålder är GFR inte sällan sänkt, vilket medför risk för ackumulering av metformin om normal dos används.2 Vid starkt avvikande kroppskonstitution (till exempel kortvuxen, mager kvinna och lång, kraftigt byggd man) kan det relativa GFR-värdet, som är normerat till 1,73 m2 kroppsyta, behöva räknas om till individens verkliga så kallade absoluta GFR i mL/min. Detta kan till exempel göras med hjälp av hemsidan www.egfr.se. Sedan några år tillbaka finns möjlighet att koncentrationsbestämma metformin i serum med en metod baserad på masspektrometri. Analysen görs på Skånes universitetssjukhus i Lund som ett dalvärde för dosinställning eller för att i efterhand bekräfta toxiska metforminkoncentrationer vid laktacidos.3,4

Metforminassocierad laktacidos
Laktacidos är en allvarlig men ovanlig komplikation till metforminbehandling. I samband med plötslig försämring av njurfunktionen, till exempel vid dehydrering i kombination med vissa läkemedel som RAS-blockerare och NSAID eller i sällsynta fall vid tillförsel av jodkontrastmedel, ansamlas metformin vilket styr laktatproduktionen som ökar snabbt. Hyperlaktatemi och metabol acidos kan också uppkomma av andra skäl, till exempel försämrad syresättning i vävnader (vid till exempel chock eller svår hjärtsvikt) och förändrad laktatmetabolism (vid till exempel alkoholmissbruk och leversvikt).5 I dessa situationer är det naturligtvis olämpligt att använda metformin. I början av 1990-talet beskrevs flera fall av laktacidos med dödlig utgång hos metforminbehandlade patienter som genomgått röntgenundersökningar med intravaskulära jodkontrastmedel.6 Sedan dess har regeln varit att metformin ska sättas ut två dagar före röntgenundersökningen, vilket sedan några år ändrats till utsättning på undersökningsdagen. Återinsättning har inte skett förrän njurfunktionen visats vara stabil. Under senare år har antalet fall av kontrastmedelsnefropati minskat, sannolikt på grund av försiktigare hantering av jodkontrastmedel i olika risksituationer. Det har därför funnits skäl att omvärdera de riktlinjer som styr användning av kontrastmedel, speciellt i samband med metforminbehandling. Inom Svensk förening för medicinsk radiologi finns en kontrastmedelsgrupp i Svensk uroradiologisk förening som 2017 reviderade de nationella rekommendationerna för jodkontrastmedel inklusive handläggningen av metformin (www.sfmr.se/sidor/kontrastmedelsrekommendationer).

Hur ska metformin hanteras inför kontrastmedelsundersökning?
Grundregeln är att metformin inte rutinmässigt behöver sättas ut inför varje röntgenundersökning med intravaskulära kontrastmedel. I stället har man valt GFR-nivån 45 mL/min som en gräns där metformin tillfälligt ska sättas ut. Det är samtidigt den gräns där man anser att risken för kontrastmedelsnefropati (KMN) ökar. Vid en poliklinisk undersökning ska patienten vara informerad om att stoppa metforminbehandlingen från och med undersökningsdagen om eGFR är mindre än 45. När risk för KMN föreligger kontrollerar dessutom röntgenpersonalen om patienten tar metformin, vilket gäller både diabetiker och kvinnor i fertil ålder med tanke på potentiellt polycystiskt ovariesyndrom, samt sätter ut metformin om det inte redan är gjort. Finns inget tillgängligt eGFR kommer patienten att behöva sätta ut metformin i samband med röntgenundersökningen. Det blir således en viktig uppgift för inremitterande att alltid se till att det finns ett aktuellt eGFR inför undersökning med röntgenkontrast. Uppföljning med kontroll av kreatinin efter minst två dagar ska ske som tidigare. Lokala instruktioner bör upprättas för hur patient/remittent informeras samt avseende rutiner för kreatininprovtagning när metformin sätts ut av röntgenpersonal. För akuta eller inneliggande patienter som ska genomgå en kontrastmedelsundersökning är situationen annorlunda. I denna grupp kan det vara svårt att bedöma njurfunktionen, som inte sällan förändras från dag till dag. Dessa patienter har dessutom inte sällan andra riskfaktorer för KMN som kan göra metforminbehandling riskfylld. För just denna grupp av patienter kan en bra rutin vara att alltid sätta ut metformin. Vid intraarteriella undersökningar med direktexponering av njurarna, till exempel vid interventionella ingrepp i aorta och njurartärer där också risk för mikroembolisering föreligger, ska metformin alltid sättas ut. Dessa rutiner gäller vid tillförsel av jodkontrastmedel och inte i samband med MR-undersökning med gadoliniumkontrast.

Slutsats

Vid ett eGFR understigande 45 mL/min anses risken öka för KMN. Detta kan göra att metformin ansamlas med risk för utveckling av laktacidos, ett allvarligt tillstånd med hög mortalitet. Nya riktlinjer vid undersökningar med jodkontrastmedel anger följande:

Metformin behöver endast sättas ut när eGFR understiger 45 mL/min vid en planerad poliklinisk undersökning. 

För akuta och inneliggande patienter bör ökad försiktighet råda och metformin utsättas i flertalet fall.

Vid instabil njurfunktion eller andra riskfaktorer för laktacidos oavsett GFR-värde ska metformin alltid sättas ut, vilket i första hand är remittentens ansvar. 

Metformin kan koncentrationsbestämmas i serum, vilket underlättar dosering vid nedsatt njurfunktion.

Referenser

1. Statens beredning för medicinsk utvärdering. Skattning av njurfunktion. En systematisk litteraturöversikt. Stockholm: Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013. SBU-rapport; 214. 2. Sterner G, et al. Renal function in a large cohort of metformin treated patients with type 2 diabetes mellitus. Br J Vasc Dis 2012;12:227-231. 3. Frid A, et al. Novel assay of metformin levels in patients with type 2 diabetes and varying levels of renal function. Diabetes Care 2010;33:1291-1293. 4. Frid A, et al. Metformin i serum. Studieresultat ger grund för preliminära behandlingsrekommendationer. Läkartidningen 2009;106:428-429. 5. Kraut JA, Madias NE. Lactic acidosis. Review article. NEJM 2014;371:2309-2319. 6. Westberg G. Sätt ut metformin före kontraströntgen. Läkartidningen 1995;92;2520.