Redaktörens kommentar och några glimtar från ECTRIMS 2017

Vad betyder de nya EU-reglerna för tillgången på diagnostiska allergener i Norden?

Sten Dreborg | okt 2018 | |

Sten Dreborg
med.dr, professor emeritus,
affilierad till Barn- och
ungdomsallergologi,
Institutionen för
kvinnors och barns hälsa,
Uppsala universitet

Diagnostik av IgE-medierad allergi bygger på en väldokumenterad anamnes, påvisande av IgE-antikroppar i huden med pricktest (SPT) eller i blodet med allergenspecifikt IgE (s-IgE) in vitro och, vid oklarhet, organprovokation. 

Testresultatet är beroende av val av allergenkälla, extraktionsmetod och koncentrationen av framför allt huvudallergener. Huvudallergener är ett eller ett fåtal allergener per allergenkälla. Allergener med likartad struktur och funktion har samlats i grupper, vanligtvis från likartade allergenkällor. De besläktade proteinen/allergenerna korsreagerar i varierande grad och ligger bakom sensibilisering mot allergenkällor av liknande typ: pollenallergen, djurallergen, kvalsterallergen med flera. Allergenextraktets sammansättning är av största betydelse. 

Finns alla allergener av klinisk betydelse? Är sammansättningen och ”styrkan” densamma i alla tillverkningssatser? Är hållbarheten dokumenterad? Om tillverkaren kan garantera detta benämns produkten standardiserad.

EU-regler
I Norden upprättade de nordiska allergiföreningarna regler för ”standardisering” av allergenextrakt redan 1949. År 1980 införde Nordic Council on Medicines nordiska riktlinjer för registrering av allergenextrakt och förbättrade dem 1989, de så kallade Nordic Guidelines.1 European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI) skrev sitt positionsdokument om allergenstandardisering 1993.2 EU-direktiv för bland annat allergener och vacciner presenterades 19893 och publicerades 2010 i den europeiska farmakopén4  och 2008 i EMA:s Guidelines on allergen products.5

Dessa regler ska implementeras av varje enskilt EU-land, eventuellt av flera länders myndigheter i samverkan, inte genom central värdering. En sammanfattning av vad de nya reglerna innebär ges i figur 1, modifierad efter Cardoña och medarbetare.6 Allergener för in vivo-bruk, allergener för pricktest (glycerol), vattenlösliga allergener för organprovokationer och ibland immunterapi och depåpreparat för immunterapi.

Allergentillverkarna anser att om de nya reglerna implementeras blir det ekonomiskt omöjligt att tillhandahålla en bred panel av allergenextrakt för diagnostik och terapi. Klimek och medarbetare7 framhåller att det är väsentligt att en sådan bred panel av allergenextrakt för in vivo-diagnostik av allergier finns tillgänglig och att ökade kostnader måste täckas av allmänna medel eller försäkringsbolag. 

Kuna nämner att på grund av de nya reglerna8 har 443 allergenextrakt dragits in i Tyskland. Intressegruppen för allergidiagnostik (IGAD) inom EAACI fann det angeläget att kartlägga om de europeiska länderna genomfört EU-reglerna nationellt, hur de tillämpades, vilken inverkan som reglerna haft på tillgången till diagnostiska allergenextrakt samt hur allergener för diagnostik användes i medlemsländerna. Resultat har nyligen publicerats av Cardoña och medarbetare.6

Undersökningen
Alla europeiska nationella allergiföreningar inbjöds att besvara ett antal frågor i en webbaserad enkät. Trettioen31 länders allergiföreningar svarade. 

Diagnostiska metoder
Den vanligaste initiala diagnostiska testen angavs vara hudtest. Vid test med inhalationsallergener användes pricktest i mer än 90 procent av dessa länder (tabell 1). I Norden föredras s-IgE som första test i ett land, Norge. Enligt enkäten beror det på att den första bedömningen görs av allmänläkare, vilka inte hudtestar. För födoämnen, insektsgift och för sjukdomarna atopiskt eksem och nässelfeber är bruket mycket varierande (tabell 1). 

När det gäller andrahandsmetod för allergidia-gnostik blandade Cardoña och medarbetare de olika metoder som föreslogs i enkätsvaren i andra, tredje och ibland fjärde hand (tabell 2). Därför är antalet val högre än antalet svarande (tabell 2). Många ombud för EU-ländernas allergiföreningar, vilka angivit s-IgE eller hudtest som första alternativ, angav inte det andra testet som andrahandsalternativ. 

Sverige avlämnade två svar på enkäten. Jag redovisar båda svaren. Som framgår av tabell 1 är uppgifterna från de två svenska uppgiftslämnarna klart motstridiga (tabell 3). Hur representativa är svaren från övriga uppgiftslämnare för tillståndet i deras hemland?

Vid diagnostik av födoämnesallergi angav alla nor-diska länder utom Finland allergenkomponentdia-gnostik (ISAC, eller motsvarande) som andrahandsalternativ. Provokationer företas inte i alla europeiska länder (25 procent). I Norden skiljer Danmark ut sig som enda land där man anger provokation med inhalationsallergen som rekommenderad metod. Enligt enkäten använder inte Finland födoämnesprovokationer.

I tabell 4 visas hur representanterna för de europeiska och nordiska föreningarna uppfattar att läget är när det gäller registrering och kontroll av allergener. EU betraktar allergen som läkemedel. EU:s krav framgår av figur 1. Eftersom många förefaller osäkra på vad som gäller har jag utrett vad de svenska (nordiska) myndigheterna anser för närvarande. Rätt svar har indikerats med fet stil i tabell 4.

Man avser att följa EU-reglerna, men inga nya författningar har getts ut.
Ingen har dragit in eller avstått från att registrera allergenpreparat.
Nya allergener ska följa hela proceduren.
Fabrikanten ska kontrollera nya batcher enligt inlämnad registreringsansökan (gäller till exempel SQ-extrakt).
Periodiska biverkningsrapporter (PSUR) ska lämnas. Avgiften ingår i årsavgiften för registrering.
Används standardiserade allergener för både diagnostik (vatten och glycerol) och terapi räknas de som tre produkter trots att allergeninnehållet är detsamma.
Samarbete mellan läkemedelskontrollmyndigheterna i Norden planeras inte nu.

Användning av icke kommersiella allergenextrakt, till exempel extrakt tillverkade i laboratorier för vetenskapliga undersökningar men också exempelvis spädningar av vattenlösliga läkemedel för hudtester och provokationer, är inte reglerad liksom färska födoämnen för prick–pricktestning.9 

Diagnostiska studier med inte bara hudtester utan också provokationer i alla tänkbara organ kommer att kosta många, ännu ospecificerade, miljoner euro. Jag tror inte att EMA, EU:s medicinska kontrollmyndighet, förstår vad detta innebär. Att godkänna nya allergener på basis av diagnostiska studier på misstänkta allergiker verkar inte genomtänkt. Vad ska vara positivt? Patientens sjukhistoria? 

Känsligheten hos in vivo-allergitester ökar med allergenkoncentrationen. En positiv hudtest måste inte motsvaras av kliniska allergiska symtom utan indikerar bara sensibilisering. 

Säkerheten vid provokationer är helt beroende av hur provokationsdosen ökas. Ökas den i halva10 log-steg, med tillräckligt lång tid mellan dosökningarna, är risken för biverkningar liten. Risken är också beroende av hur mycket allergen som tillförs var gång. Vid konjunktivalprovokationer och en del typer av nasalprovokationer tillförs ofta en liten droppe, vid bronkialprovokationer och vissa typer nasalprovokationer tillförs 1 ml nebuliserat extrakt. 

Första dos ska vara på säker negativ nivå, cirka 1 BU/ml,10,11 det vill säga cirka 1 ng huvudallergen/ml12 (figur 2).10,11 Om pågående symtom/nedsatt lungfunktion eller massiv antiallergisk terapi betraktas som kontraindikation kan provokationer betraktas som riskfria. 

Yrkesallergener har hittills inte funnits standardiserade, sannolikt beroende på låg omsättning och därför proportionellt höga kostnader per producerad enhet. Yrkesallergener ska registreras och kontrol-leras som andra allergener för diagnostiskt bruk.

Påverkan på den nordiska allergenmarkanden
För närvarande har vi i Norden bara en firma som tillverkar och försäljer allergenextrakt: ALK-Abelló AS, Hörsholm, Danmark (figur 3).

De vanliga inhalationsallergenerna är ”SQ-standardiserade”, vilket innebär att ALK har en intern standard. Nya satser (batcher) av samma allergen kontrolleras mot den interna standarden vad gäller komposition, total allergenstyrka etcetera. Standarden har också testats på många sätt i laboratoriet och med hållbarhetstest. Hållbarhetsgränser dokumenteras av tillverkaren och godkänns av myndigheten. 

Delar av samma tillverkningssats (batch) kan användas för beredning av såväl Al-depåextrakt, vattenlösligt extrakt och glycerinerat extrakt. I de fall då behandlingsextrakt tillverkas innebär inte dokumentationen av de diagnostiska extrakten någon merkostnad – mer än kliniska diagnostiska studier, vilka jag menar är värdelösa.

I Danmark har ALK en överenskommelse med Dansk Forening for Allergologi om vilka allergener som ska finnas på den danska marknaden. De nordiska allergiföreningarna borde samarbeta för att tillsammans söka begränsa antalet extrakt som anses nödvändiga och gemensamt ta ställning till eventuell lansering av till exempel SQ-standardiserade yrkesallergenextrakt. 

Icke SQ-standardiserade extrakt som saluförs i styrkeförhållandet 1/10 w/v måste registreras. Det är detta som upprört kollegor i många länder, då de förstår att allergentillverkarna inte kommer att saluföra mindre vanliga allergener, som de anser nödvändiga.

Ett speciellt problem utgör de vattenlösliga extrakt som används för organprovokationer. I Norden kommer vi förhoppningsvis att få fortsatt tillgång till de SQ-registrerade vattenextrakten (Aquagen®), men jag misstänker att det blir svårt att få tillgång till andra species som nu inte är standardiserade, såvida inte dessa börjar användas regelbundet för immunterapi. 

Avsaknaden av vattenlösliga extrakt av mindre vanliga allergener kommer att påverka möjligheten till provokationer med yrkesallergener, djur-allergener som kanin, hamster och marsvin och kanske också läkemedel som ju inte är registrerade för allergologisk diagnostik. Se figur 3, där nu registrerade extrakt, för diagnostik och terapi, och sådana jag menar kan undvaras finns angivna. Ostandardiserade mögelextrakt, förrådskvalsterextrakt och epitelextrakt kan möjligen användas med förbehållet att en negativ test inte har något diagnostiskt värde. 

Cardoña och medarbetare6 anger att europeiska allergologer behöver tillgång till standardiserade
pricktestextrakt i 50 procent glycerin till rimliga priser.
vattenlösliga extrakt för organspecifika provokationer. 

Detta har vi i Norden
EAACI anser också att EU-direktiven rörande dia-gnostiska allergenextrakt ska.
garantera kvalitet och tillförlitlighet i de fall då extrakt framställs för både diagnostik och terapi.
garantera att vattenlösliga extrakt för provokationer har samma kvalitet som de för pricktest och terapi.
underlätta så att extrakt successivt kan utvecklas med progressivt strikta krav på extrakt från hudtestextrakt till vattenlösliga extrakt för provokationer och eventuellt immunterapi.
ge möjlighet att uppdatera registreringsfiler om det visar sig att nya allergena komponenter upptäcks som motiverar en förändring av produkten, eventuellt med tillsats av den nya allergenmolekylen i renad eller rekombinant form.

Om ett extrakt dokumenteras som standardiserat kan delar av batcher användas för hudtester, provokationer och immunterapi. Skillnaden mellan extrakttyperna är diluenden och den kliniska dokumentationen.

Nordiska allergologer och EAACI måste, tillsammans med tillverkarna, försöka övertyga EMA om att klinisk dokumentation inte ska vara nödvändig för dia-gnostiska extrakt.

För att säkerställa att viktiga allergener finns tillgängliga för diagnostik även i framtiden bör de nordiska allergologerna, i samverkan med aktuella fabrikanter, komma överens om hur man diagnostiserar de vanligaste inhalationsallergierna och vilka allergenextrakt som måste finnas tillgängliga. 

Mögel? Yrkesallergener? Födoämnen?

För forskning och utveckling måste det finnas möjlighet att framställa extrakt, rekombinanta allergener med mera. Noggrann beskrivning av framställningsproceduren, kompositionen och mängden ingående komponenter samt sterilitet bör kunna vara basen för sådana extrakt som inte saluförs. 

Allergener använda för in vitro-diagnostik är inte lika väl kontrollerade av myndigheterna som extrakt för in vivo-diagnostik. I Europa sätter tillverkarna i stort sett själva upp kvalitetskriterier, vilket är förvånande.

Slutsats

De nya registreringsreglerna kommer inte att inverka på tillgången på de vanligaste allergenerna som SQ-standardiserade extrakt, de som för närvarande används i Norden. Allergologer och tillverkare bör samverka för att definiera vilka standardiserade allergener som bör finnas tillgängliga.

Kunskapen om de nya reglerna och vad de innebär är liten.

Intressekonflikter: Sten Dreborg var under tiden 1980–1985 medi-cinsk direktör och 1985–1989 vetenskaplig medicinsk rådgi-v-are vid Pharmacia Diagostics AB, Uppsala, Sverige. Han verkade också som Pharmacovigilans officer vid ALK-Abelló AS, Hørsholm, Danmark 1996–2000. Han har publicerat skrifter om allergenstan-d-ardisering tillsammans med företrädare för såväl Pharmacia Dia-gnostics AB som ALK-Abelló AS.

Referenser

1. Registration of allergen preparations. Nordic Guidelines 1989. 2. Dreborg S, Frew A, Editors. Position Paper. Allergen standardisation and skin tests.  Allergy1993;47(Suppl 14):48-82. 3. EU Council Directive 89/342/EEC of May 3 1989extendingscope of Directives 65/65/EEC and 75/319EEC and laying down additional provisions for immunological products consisting of vaccines, toxins or serum s ad allergens. Official Journal EEC 1989:14-15. 4. Allergen products – producta allergenica 2010. 5. (CHMP) EMAEoMfHU. Allergen products: production and quality issues. Adopted Guideline. London: European Medicnes Agency, EMA 2008;1-16. 6. Cardona V, Demoly P, Dreborg S, Kalpaklioglu AF, Klimek L, Muraro A, et al. Current practice of allergy diagnosis and the potential impact of regulation in Europe. Allergy 2018;73(1):323-327. 7. Klimek L, Hoffmann HJ, Renz H, Demoly P, Werfel T, Matricardi PM, et al. Diagnostic test allergens used for in vivo diagnosis of allergic diseases are at risk: a European Perspective. Allergy 2015;70(10):1329-1331. 8. Wahn U c. Future of the Allergists and allergen specific Immunotherapy (FASIT) Meets EAACI. EMJ Allergy & Immunology 2017;2(1):36-44. 9. Dreborg S, Foucard T. Allergy to apple, carrot and potato in children with birch pollen allergy. Allergy 1983;38(3):167-172. 10. Dreborg S. Bronchial provocation tests with biologically standardised allergenic preparations. Philadelphia, Montreal: CW Decker 1990;185-191. 11. Dreborg S. The Skin Prick test. Methodological studies and clinical applications [Dissertation]. Linköping: Linköping University 1987. 12. Dreborg S, Einarsson R. The major allergen content of allergenic preparations reflect their biological activity. Allergy 1992;47(4 Pt 2):418-423.