Hämning av nyupptäckta ara-CTPas – SAMHD1-hämmare lovande strategi för effektivisering av cytarabinterapier vid AML

Neurofilament light i plasma hos patienter med MS efter terapibyte till fingolimod

Lenka Nováková Nyrén, | Nov 2018 | #0071A7 |

Lenka Nováková Nyrén,
med.dr, fil.dr,
Sektionen för klinisk neurovetenskap,
Göteborgs universitet

Neurofilament light (NFL) är en neuronspecifik biomarkör som mäter graden av neuroaxonal skada. Provet analyseras vanligtvis i cerebrospinalvätska (CSV) och tas vid lumbalpunktion, vilket är ett viktigt hinder för en bredare användning av NFL. Tidigare kunde man mäta NFL endast i CSV, men nyligen har en mycket känslig metod utvecklats som kan mäta NFL även i blod, både i serum och i plasma.1 

Ett flertal studier har påvisat att hos patienter med MS avspeglar NFL-koncentrationen i CSV sjukdomsaktivitet, antingen i form av skov eller som nya lesioner på magnetkameran. Den här biomarkören i CSV avspeglar även effekten av sjukdomsmodifierande terapier.2–6 Vid rutinuppföljning av patienter med MS används för det mesta MR-undersökning av hjärnan för att bedöma sjukdomsaktivitet och behandlingssvar. Undersökningen reflekterar därför inte ryggmärgspatologi.7 Upprepad provtagning med analys av NFL skulle därför kunna förbättra uppföljningen av patienter med MS. 

Här sammanfattas en studie publicerad av Piehl och medarbetare.8 Målet med studien var att undersöka korrelationen mellan koncentration av NFL i CSV och serum/plasma, och koncentration av NFL i plasma efter terapibyte från injektionsterapi till fingolimod i en stor kohort av patienter med MS.

En grupp patienter (n = 66) undersöktes som sökt på Neurologkliniken vid Karolinska sjukhuset och som efter diagnostisk utredning med provtagning av CSV och serum/plasma fått diagnosen MS (n = 39) eller någon annan sjukdom (n = 27). Den andra gruppen bestod av patienter som inkluderades i en postmarketingstudie av fingolimod (Gilenya®), i vilken alla kliniker i Sverige deltar. 

Patienter som startar nya MS-sjukdomsmodifierande behandlingar inkluderas i IMSE (Immunomodulation and mutiple sclerosis epidemiology study). IMSE-studierna är kliniska fas 4-studier vars mål är att kartlägga och analysera betydelsen av olika demografiska och kliniska faktorer för behandlingseffekten av nylanserade preparat. Alla patienter följs över tid med hjälp av det nationella kvalitetsregistret Svenska neuroregister, och ett plasmaprov skickas vid start av behandlingen samt vid uppföljning efter 12 och 24 månader. Proverna skickas med posten i rumstemperatur till en centraliserad biobank vid Karolinska institutet. 

Från dessa patienter valdes individer, baserat på tillgänglighet, till ett prov vid start av behandlingen med fingolimod och minst ett prov vid månad 12 eller 24, samt individer om vilka det fanns information om tidigare behandling. Dessa individer hade skovvis förlöpande MS och hade inte gjort behandlingsuppehåll mer än 2 veckor (n = 243 patienter). Antalet prover som kunde analyseras varierade: vid start (n = 241), vid 12 månader (n = 242) och vid 24 månader (n = 120). Patienterna bytte till fingolimod från glatirameracetat (24 procent) eller från interferoner (75 procent), och en del hade ingen tidigare behandling alternativt fick studieläkemedel eller upprepade kortisonkurer (1 procent). Orsaken till behandlingsbyte var brist på effekt (74 procent), biverkningar (15 procent), andra orsaker (8 procent) eller neutraliserande antikroppar mot interferoner (3 procent).

Det var hög korrelation mellan CSV och serum-NFL, rho = 0,672 (p <0,001),8 såsom vid en tidigare studie,9 och hög korrelation mellan serum- och plasma-NFL, rho = 0,684 (p = 0,009).8

På gruppnivå hos patienter som påbörjade behandling med fingolimod minskade nivåerna av NFL i plasma från 20,4 pg/mL vid start till 13,5 pg/mL (p <0,001) vid 12 månaders uppföljning, och nivåerna låg stabilt på 13,2 pg/mL vid 24 månaders uppföljning. Således sjönk plasma-NFL med 34 procent från tid vid behandlingsstart. Minskningen av NFL var associerad med reducerad Multiple sclerosis severity scale (MSSS), median 2,30 vid start, 2,00 vid 12 månader och 1,70 vid 24 månader. Medan de flesta (n = 191) visade sänkta nivåer visade en minoritet (n = 49) ökade NFL-nivåer efter start av behandling med fingolimod.8

Tidsfördröjning mellan provtagningsdagen och ankomstdagen (från 1 till 7 dagar) påverkade inte märkbart den genomsnittliga NFL-nivån, vilket tyder på att analysen är robust vid hantering av prover. Även reanalys av prover visade utmärkt reproducerbarhet.8

Denna nya analysmetod öppnar för intressanta möjligheter att reanalysera sparade prover från kliniska läkemedelsprövningar, som i vissa fall har flera års uppföljningstid efter den dubbelblinda perioden. Den kan användas för att få fram viktig information om hur väl denna biomarkör kan förutsäga långsiktiga kliniska resultat och bedöma läkemedelseffekter på neurodegeneration. Flera sådana studier har nu publicerats.

Slutsats

NFL-koncentrationerna i serum och CSV var starkt korrelerade, vilket indikerar att blodprovstagning skulle kunna ersätta lumbalpunktion för denna biomarkör. NFL-koncentrationen i plasma minskade efter byte till en effektivare terapi. Därför skulle mätningar av NFL i blod kunna användas även som biomarkör för behandlingssvar vid insättning av sjukdomsmodifierande terapier.

Intressekonflikter: Inga.

Referenser

1. Gisslen M, Price RW, Andreasson U, Norgren N, Nilsson S, Hagberg L, et al. Plasma Concentration of the Neurofilament Light Protein (NFL) is a Biomarker of CNS Injury in HIV Infection: A Cross-Sectional Study. EBioMedicine 2016;3:135-140. 2. Kuhle J, Disanto G, Lorscheider J, Stites T, Chen Y, Dahlke F, et al. Fingolimod and CSF neurofilament light chain levels in relapsing-remitting multiple sclerosis. Neurology 2015;84:1639-1643. 3. Gnanapavan S, Grant D, Morant S, Furby J, Hayton T, Teunissen CE, et al. Biomarker report from the phase II lamotrigine trial in secondary progressive MS – neurofilament as a surrogate of disease progression. PLoS One 2013;8:e70019. 4. Axelsson M, Malmestrom C, Gunnarsson M, Zetterberg H, Sundstrom P, Lycke J, et al. Immunosuppressive therapy reduces axonal damage in progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014;20:43-50. 5. Gunnarsson M, Malmestrom C, Axelsson M, Sundstrom P, Dahle C, Vrethem M, et al. Axonal damage in relapsing multiple sclerosis is markedly reduced by natalizumab. Annals of Neurology 2011;69:83-89. 6. Novakova L, Axelsson M, Khademi M, Zetterberg H, Blennow K, Malmestrom C, et al. Cerebrospinal fluid biomarkers as a measure of disease activity and treatment efficacy in relapsing-remitting multiple sclerosis. J Neurochem 2017;141:296-304. 7. Wattjes MP, Rovira A, Miller D, Yousry TA, Sormani MP, de Stefano MP, et al. Evidence-based guidelines: MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis – establishing disease prognosis and monitoring patients. Nat Rev Neurol 2015;11:597-606. 8. Piehl F, Kockum I, Khademi M, Blennow K, Lycke J, Zetterberg H, et al. Plasma neurofilament light chain levels in patients with MS switching from injectable therapies to fingolimod. Mult Scler 2017:1352458517715132. 9. Novakova L, Zetterberg H, Sundstrom P, Axelsson M, Khademi M, Gunnarsson M, et al. Monitoring disease activity in multiple sclerosis using serum neurofilament light protein. Neurology 2017;89:2230-2237.