Mortalitetstrender och dödsorsaker vid incident typ 2-diabetes

Kardiovaskulär autonom dysfunktion – en ny riskfaktor för KOL?

Fabrizio Ricci | Nov 2018 | |

Fabrizio Ricci
specialistläkare,
Institute for Advanced Biomedical Technologies,
Department of Neuroscience,
Imaging and Clinical Sciences,
“G. D’Annunzio” University, Chieti, Italien;
Institutionen för kliniska vetenskaper Malmö,
Lunds universitet

Per Wollmer,
professor, överläkare,
Klinisk fysiologi och nuklearmedicin Malmö,
Skånes universitetssjukhus Malmö;
Institutionen för translationell medicin,
Lunds universitet

Gunnar Engström
professor,
Institutionen för kliniska
vetenskaper Malmö,
Lunds universitet

Artur Fedorowski
docent, överläkare,
Arytmisektionen, Hjärtmedicin,
Skånes universitetssjukvård,
Institutionen för kliniska vetenskaper Malmö,
Lunds universitet

Viktor Hamrefors
med.dr, ST-läkare,
Sektion Internmedicin,
Akutsjukvård och internmedicin,
Skånes universitetssjukvård,
Institutionen för kliniska vetenskaper Malmö,
Lunds universitet

Aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom och kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL) är två av våra största folksjukdomar och utgör de främsta dödsorsakerna globalt.1 Det föreligger en stark samsjuklighet mellan aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom och nedsatt lungfunktion respektive KOL2-7 något som delvis förklaras av gemensamma riskfaktorer, främst i form av tobaksrökning8-10 och andra luftburna föroreningar.11,12

Även systemisk inflammation13 och en möjlig gemensam genetisk grund14 har föreslagits vara bidragande faktorer som länkar samman sjukdomarna, men sambandet mellan aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom och KOL är fortfarande ofullständigt belyst.

Störningar i det autonoma nervsystemets funktion avseende reglering av hjärta och kärl – kardiovaskulär autonom dysfunktion – vars kliniska manifestationer primärt utgörs av störningar i hjärtrytm- och blodtryckskontroll, såsom ortostatisk hypotoni, har visat sig vara en stark riskfaktor för insjuknande i aterosklerotisk hjärt–kärlsjukdom.15,16 Med beaktande av det autonoma nervsystemets relation till luftvägarna var vårt syfte att testa hypotesen att sådana störningar också ökar risken för insjuknande i KOL.

Metod
Av totalt 33 346 personer från den befolkningsbaserade kohorten Malmö Förebyggande Medicin (MFM)17 inkluderades 24 768 personer utan känd KOL eller tecken på luftflödesobstruktion på spirometri vid baslinjeundersökningen 1974–1992. Faktorerna mede-
lålder (45 år), könsfördelning (28 procent kvinnor) och andel rökare (46 procent) vid baslinjen i vår utvalda studiepopulation var liknande dem för hela kohorten.

Ortostatisk blodtrycksreaktion (systoliskt och diastoliskt blodtrycksfall från liggande till stående efter en minut) samt vilopuls vid baslinjeundersökningen relaterades till insjuknande i KOL under uppföljningsperioden, till och med som längst den 31 december 2013. Uppgifter om insjuknande i KOL inhämtades från det nationella patientregistret (före detta slutenvårdsregistret) från Socialstyrelsen.

Resultat
Individerna följdes under en mediantid på 32 år under vilken 1 576 personer erhöll en KOL-diagnos, motsvarande 2,2 fall per 1 000 personår. Mediantiden från baslinjen till diagnos hos dem som insjuknande i KOL var 25 år. Ett ortostatiskt systoliskt blodtrycksfall vid baslinjen sammanhängde med insjuknande i KOL under uppföljningstiden (figur 1). 

Den starka associationen mellan ortostatiskt systoliskt blodtrycksfall och insjuknande i KOL kvarstod efter justering för ålder, kön, BMI, rökning, diabetes, kolesterol, liggande blodtryck och lungfunktionsmått (FEV1 och vitalkapacitet) på spirometri (hazardkvot 1,10 per 10 mmHg ortostatiskt systoliskt blodtrycksfall; 95 procent konfidensintervall 1,03–1,18). Medan en blodtryckssänkning i stående motsvarande manifest ortostatisk hypotoni (≥20/10 mmHg) endast sågs hos 2,5 procent av individerna vid baslinjen och inte sammanhängde med ökad risk för KOL sågs en betydligt högre andel KOL-diagnoser (15,1 procent) hos dem som under uppföljningstiden vårdades för blodtrycksfall eller svimning än hos övriga individer (6,1 procent).

En förhöjd vilopuls vid baslinjeundersökningen var i de multijusterade modellerna associerad med insjuknande i KOL hos rökare, (hazardkvot 1,11 per 10 slag-per-minut; 95 procent konfidensintervall 1,05–1,18), medan inget signifikant samband sågs hos icke-rökare (p-värde för interaktion mellan rökning och systolisk blodtryckssänkning avseende insjuknande i KOL 0,045). Om individer med kranskärlssjukdom vid baslinjen eller under uppföljningstiden (21 procent) togs bort från analyserna sågs liknande associationer för såväl ortostatiskt blodtryck som för vilopuls i relation till insjuknande i KOL.

Diskussion
Våra resultat visar att subtila tecken på kardiovaskulär autonom dysfunktion i form av ortostatisk blodtrycksinstabilitet och förhöjd vilopuls är associerat med ökad risk för insjuknande i KOL i befolkningen. Det autonoma nervsystemet är kopplat till reglering av inflammatoriska mediatorer (”den inflammatoriska reflexen”),18 vilket, med beaktande av betydelsen av inflammation i patogenesen vid KOL,13 skulle kunna vara en del av förklaringen bakom våra resultat. Flera tidigare studier har påvisat olika grad av dysfunktion i det autonoma nervsystemet vid manifest KOL,19-22 och ortostatisk hypotoni har tidigare visat sig vara associerad med mortalitet i respiratoriska sjukdomar i befolkningen.23 Vår studie är däremot den första som visar att även subtila störningar i autonom reglering av kardiovaskulär funktion förutsäger risk för insjuknande i KOL många år senare. Det faktum att resultaten var väsentligen oförändrade då personer med kranskärlsjukdom exkluderades talar för att kardiovaskulär autonom funktion är en oberoende riskfaktor för KOL och att det funna sambandet inte primärt medieras via utveckling av ateroskleros.

Viktiga begränsningar med vår studie
Baslinjeundersökningen i Malmö Förebyggande Medicin innefattade inte mätning av hjärtfrekvens i stående, vilket hade gett viktig ytterligare information om sambandet mellan kardiovaskulär autonom dysfunktion och risken för KOL. Vidare bygger studien på registerbaserade diagnoser av KOL, vilket inte nödvändigtvis betyder att diagnosen verifierats med en lungfunktionsundersökning. Validiteten för KOL-diagnoser utifrån aktuellt register har dock befunnits vara god.24 Slutligen innehöll vår kohort endast drygt en fjärdedel kvinnor, vilket begränsade våra möjligheter till könsspecifika analyser.

Slutsats

Vi konkluderar att subtila störningar i kardiovaskulär autonom funktion i form av ortostatisk blodtrycksinstabilitet och förhöjd vilopuls sammanhänger med risk för insjuknande i KOL i befolkningen, oberoende av eventuell samtidig kranskärlssjukdom. Kardiovaskulär autonom dysfunktion kan vara en ny riskfaktor för utveckling av KOL, i tillägg till övriga kända riskfaktorer.

Intressekonflikter: Inga uppgivna.

Originalartikel: Ricci F, Wollmer P, Engström G, Fedorowski A, Hamrefors V. Markers of cardiovascular autonomic dysfunction predict COPD in middle-aged subjects. Eur Respir J 2018 Feb 1. pii: 1702481.

Referenser

1. World Health Organization. WHO Fact sheet: Top 10 causes of death globally 2016. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs310/en/index.html. 2. Lange P, Nyboe J, Appleyard M, Jensen G and Schnohr P. Spirometric findings and mortality in never-smokers. J Clin Epidemiol 1990;43:867-873. 3. Hole DJ, Watt GC, Davey-Smith G, Hart CL, Gillis CR, Hawthorne VM. Impaired lung function and mortality risk in men and women: findings from the Renfrew and Paisley prospective population study. BMJ 1996;313:711-715.  4. Curkendall SM, DeLuise C, Jones JK, Lanes S, Stang MR, Goehring E, Jr., She D. Cardiovascular disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease, Saskatchewan Canada cardiovascular disease in COPD patients. Ann Epidemiol 2006;16:63-70. 5. Feary JR, Rodrigues LC, Smith CJ, Hubbard RB, Gibson JE. Prevalence of major comorbidities in subjects with COPD and incidence of myocardial infarction and stroke: a comprehensive analysis using data from primary care. Thorax 2010;65:956-962. 6. Ko FW, Yan BP, Lam YY, Chu JH, Chan KP, Hui DS. Undiagnosed airflow limitation is common in patients with coronary artery disease and associated with cardiac stress. Respirology 2016;21:137-142. 7. Soriano JB, Rigo F, Guerrero D, Yanez A, Forteza JF, Frontera G, Togores B, Agusti A. High prevalence of undiagnosed airflow limitation in patients with cardiovascular disease. Chest 2010;137:333-340. 8. Underner M, Perriot J, Peiffer G. Smoking cessation in smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Rev Mal Respir 2014;31:937-960. 9. Jimenez-Ruiz CA, Andreas S, Lewis KE, Tonnesen P, van Schayck CP, Hajek P, Tonstad S, Dautzenberg B, Fletcher M, Masefield S, Powell P, Hering T, Nardini S, Tonia T, Gratziou C. Statement on smoking cessation in COPD and other pulmonary diseases and in smokers with comorbidities who find it difficult to quit. Eur Respir J 2015;46:61-79. 10. Anthonisen NR, Connett JE, Enright PL, Manfreda J, and Lung Health Study Research G. Hospitalizations and mortality in the Lung Health Study. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:333-339. 11. Hagstad S, Backman H, Bjerg A, Ekerljung L, Ye X, Hedman L, Lindberg A, Toren K, Lotvall J, Ronmark E and Lundback B. Prevalence and risk factors of COPD among never-smokers in two areas of Sweden – Occupational exposure to gas, dust or fumes is an important risk factor. Respir Med 2015;109:1439-1445. 12. Kaufman JD, Adar SD, Barr RG, Budoff M, Burke GL, Curl CL, Daviglus ML, Diez Roux AV, Gassett AJ, Jacobs DR, Jr., Kronmal R, Larson TV, Navas-Acien A, Olives C, Sampson PD, Sheppard L, Siscovick DS, Stein JH, Szpiro AA, Watson KE. Association between air pollution and coronary artery calcification within six metropolitan areas in the USA (the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis and Air Pollution): a longitudinal cohort study. Lancet 2016;388:696-704. 13. van Eeden SF, Sin DD. Chronic obstructive pulmonary disease: a chronic systemic inflammatory disease. Respiration 2008;75:224-238. 14. Sabater-Lleal M, Malarstig A, Folkersen L, Soler Artigas M, Baldassarre D, Kavousi M, Almgren P, Veglia F, Brusselle G, Hofman A, Engstrom G, Franco OH, Melander O, Paulsson-Berne G, Watkins H, Eriksson P, Humphries SE, Tremoli E, de Faire U, Tobin MD, Hamsten A. Common genetic determinants of lung function, subclinical atherosclerosis and risk of coronary artery disease. PLoS One 2014;9:e104082. 15. Jensen MT, Suadicani P, Hein HO, Gyntelberg F. Elevated resting heart rate, physical fitness and all-cause mortality: a 16-year follow-up in the Copenhagen Male Study. Heart 2013;99:882-887. 16. Ricci F, Fedorowski A, Radico F, Romanello M, Tatasciore A, Di Nicola M, Zimarino M, De Caterina R. Cardiovascular morbidity and mortality related to orthostatic hypotension: a meta-analysis of prospective observational studies. Eur Heart J 2015;36:1609-1617. 17. Trell E. Community-based preventive medical department for individual risk factor assessment and intervention in an urban population. Prev Med 1983;12:397-402. 18. Tracey KJ. The inflammatory reflex. Nature 2002;420:853-859. 19. van Gestel AJ and Steier J. Autonomic dysfunction in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). J Thorac Dis 2010;2:215-222. 20. Chhabra SK, De S. Cardiovascular autonomic neuropathy in chronic obstructive pulmonary disease. Respir Med 2005;99:126-133. 21. Goulart CD, Cabiddu R, Schneiders PB, Antunes San Martin E, Trimer R, Borghi-Silva A, da Silva AL. Is cardiac autonomic modulation during upper limb isometric contraction and Valsalva maneuver impaired in COPD patients? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2017;12:849-857. 22. Robertson D, DesJardin JA, Lichtenstein MJ. Distribution and observed associations of orthostatic blood pressure changes in elderly general medicine outpatients. Am J Med Sci 1998;315:287-295. 23. Fedorowski A, Hedblad B, Melander O. Early postural blood pressure response and cause-specific mortality among middle-aged adults. Eur J Epidemiol 2011;26:537-546. 24. Inghammar M, Engstrom G, Lofdahl CG, Egesten A. Validation of a COPD diagnosis from the Swedish Inpatient Registry. Scandinavian Journal of Public Health 2012;40:773-776.