Intralymfatisk immunterapi – effektiv, snabb, säker och billig behandling av medelsvår och svår pollenallergi?

Lars Ahlbeck | Nov 2018 | |

Lars Ahlbeck
specialistläkare,
Allergicentrum,
Universitetssjukhuset i Linköping

Allergier mot pollen och pälsdjur är ett stort folkhälsoproblem. Närmare 30 procent av befolkningen har symtom från övre och/eller nedre luftvägar då de kommer i kontakt med pälsdjur eller pollen.1 

Samhällets kostnader för allergi är beräknad till 13 miljarder kronor årligen i Sverige, inkluderat direkta och indirekta kostnader. En stor del av kostnaderna orsakas av att den förlamande trötthet, utöver symtom från ögon och näsa, som många med allergi upplever leder till sjukfrånvaro från jobb och skola eller sjuknärvaro med låg produktivitet.2 

De symtomdämpande medicinerna har för flertalet tillräcklig effekt, men det finns en stor grupp på omkring 20 procent som trots medicinering har svåra symtom som påverkar välbefinnande och arbetsförmåga.3 Allergenspecifik immunterapi är den enda behandling mot allergi som inte bara ger symtomlindring utan också kan påverka det långsiktiga förloppet och ge tillfrisknande. För närvarande är den vanligaste formen att tillföra allergenet via injektioner under huden (subkutant). Denna behandling är tids- och resurskrävande då den består av en uppdoseringsfas med injektioner varje vecka under cirka tre månader och en underhållsfas med injektioner var sjätte vecka under tre år. 

Om man beräknar att 20 procent av dem med allergi, alltså 30 procent enligt ovan, inte får tillräcklig lindring av läkemedel, så skulle 3–6 procent av den vuxna befolkningen behöva allergivaccination, men i dag ger vi sådan till 15/10 000 vuxna, alltså bara till 1,5 promille. Här finns alltså ett stort glapp att fylla.

Intralymfatisk immunterapi (ILIT)
Flera alternativa sätt att tillföra allergener vid allergivaccination har prövats, till exempel via slemhinna i näsa och mun. Ett nytt sätt som prövats är att injicera allergenet direkt i en lymfkörtel. Det är sannolikt i lymfkörteln som toleransen utvecklas och det kan därför tänkas vara effektivare att tillföra allergenet direkt i lymfkörteln. (figur 1.)

Det finns studier som har använt denna metod för katt samt för björk- och gräspollen.4–9 Man har givit injektioner i de inguinala (ljumsk-) lymfkörtlarna, då dessa är lättast att nå. I de tidigare studierna har tre injektioner givits med en månads mellanrum. Behandlingstiden har då kunnat reduceras till endast åtta veckor. Ingen uppdoseringsfas har behövts och mängden allergen har varit en tusendel av den mängd som används vid injektioner under huden. Injektionerna har givits med stöd av ultraljud. 

Studierna har varit för små för att säkerställa metodens effekt och betydelse. I en randomiserad placebokontrollerad dubbelblindstudie från Danmark kunde man dock inte se någon förbättring. Här gavs injektionerna med två veckors intervall i stället för fyra som man gjort i övriga studier.10 Det spekuleras att immunsystemet behöver fyra veckor för att mogna och att för täta injektioner kan störa toleransutvecklingen.11 Alltså behövs fler, större och bättre studier för att bevisa att metoden är effektiv och säker.

Studier vid Allergicentrum i Linköping
På Allergicentrum i Linköping har vi, i samarbete med Ryhov i Jönköping och Institutionen för klinisk och experimentell medicin (IKE) vid Linköpings Universitet, gjort en pilotstudie (Pilot-ILIT) för att lära oss metoden.12 I denna pilotstudie behandlade vi nio personer med björk- eller gräsextrakt 2012. Metoden fungerade väl och de flesta fick god lindring av sina symtom, minskad läkemedelsförbrukning och förbättrad livskvalitet under pollensäsongerna 2013–2015. IKE fann intressanta fynd med förändringar framför allt på den cellmedierade immunologin med ökning av aktiverade T-regulatoriska celler och minskning av Th2-celler. Det förklarar toleransen som delvis förmedlas på ett annat sätt än vid sprut- och tablettbehandling.

Vi har även behandlat patienter i en större treårsstudie med 72 vuxna som har björk- och gräsallergi. Femtiofem deltagare fick behandling 2014 och 17 deltagare 2015. De har fått både björk- och gräsextrakt i lymfkörtlar alternativt björk- eller gräsextrakt samt i annan lymfkörtel placebo vid tre tillfällen med fyra veckors intervall. Studien är placebokontrollerad och dubbelblindad och blir avblindad hösten 2018. I ovanstående studie (ILIT-2) har alla fått någon aktiv behandling, björk eller gräs eller båda. Vi bedömde att vi av etiska skäl inte kunde utföra en studie med tre års blindad uppföljning med enbart placebo i en av studiearmarna. (Figur 2.)

För att få en studie med en ren placebogrupp genomför vi även en studie (ILIT-3) där vi givit 20 patienter både björk- och gräsallergen medan 20 patienter enbart fått placebo i lymfkörtlar under hösten 2017. Patienterna följs en pollensäsong efter behandling, så även denna studie blir klar hösten 2018. (Figur 3 a, b, c.)

Vi utvärderar symtom och medicinering dagligen med en app för smarttelefon med CSMS-frågor (Combined Symptom and Medication Score). Var 14:e dag under björk- och gräspollensäsongerna får forskningspersonerna besvara ett livskvalitetfrågeformulär för pollenallergi (RQLQ) och varje månad ett generiskt frågeformulär, (RAND-36). Detta möjliggör beräkningsgrund för hälsoekonomiska data. Vi analyserar immunförsvarets känslighet för allergen med CD-sens. Flera immunologiska markörer följs bland annat med flödescytometri.

Vi vill så klart även se om effekterna håller i sig efter dubbelblindstudiernas slut. Därför fortsätter vi med en öppen uppföljning av säkerhet och effekt med ett RQLQ-formulär för björk- respektive gräspollen och med en telefonuppföljning efter pollensäsongen varje år och blodprov till och med år 2025.

Alla studier ovan är godkända av etikprövningsnämnd och Läkemedelsverket.

Slutsats

Utifrån vår pilotstudie och ovan nämnda studier från Schweiz, Sverige, Danmark och USA har vi stora förhoppningar på denna nya behandlingsmetod. Den skulle innebära en stor tidsvinst och en ekonomisk vinst för såväl vårdgivare som vårdtagare. Tiden för behandlingen reduceras från 3½ år till 8 veckor. Sjukvårdens kostnader för en behandling minskas till mindre än en tiondel jämfört med nuvarande praxis, enligt beräkningar utifrån vår pilotstudie. (10 433 euro per patient för dagens allergivaccination mot 920 euro för denna metod).

Konflikter av intresse: Inga i relation till denna artikel.

Referenser

1. Warm K, Hedman L, Lindberg A, Lötvall J, Lundbäck B, Rönmark E. Allergic sensitization is age-dependently associated with rhinitis, but less so with asthma. J Allergy Clin Immunol 2015;136:1559-1565. 2. Cardell LO, Olsson P, Andersson M, Welin KO, Svensson J, Tennvall GR, Hellgren J. TOTALL: high cost of allergic rhinitis-a national Swedish population-based questionnaire study. NPJ Prim Care Respir Med 2016:26:15082. 3. Valovirta E, Myrseth SE, Palkonen S. The voice of the patients: allergic rhinitis is not a trivial disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:1-9. 4. Senti G, Prinz Vavricka BM, Erdmann I, Diaz MI, Markus R, McCormack SJ, Simard JJ, Wuthrich B, Crameri R, Graf N, et al. Intralymphatic allergen administration renders specific immunotherapy faster and safer: a randomized controlled trial. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105:17908-17912. 5. Hylander T, Latif L, Petersson-Westin U, Cardell LO. Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2013;131:412-420. 6. Schmid JM, Nezam H, Madsen HH, Schmitz A, Hoffmann HJ. Intralymphatic immunotherapy induces allergen specific plasmablasts and increases tolerance to skin prick testing in a pilot study. Clin Transl Allergy 2016;6:19. 7. Hylander T, Larsson O, Petersson-Westin U, Eriksson M, Kumlien Georen S, Winqvist O, Cardell LO. Intralymphatic immunotherapy of pollen-induced rhinoconjunctivitis: a double-blind placebo-controlled trial. Respir Res 2016;17:10. 8. Hellkvist L, Hjalmarsson E, Georen SK, Karlsson A, Lundkvist K, Winqvist O, Westin U, Cardell LO. Intralymphatic immunotherapy with two concomitant allergens, birch and grass – a RDBPC trial. J Allergy Clin Immunol 2018. 9. Patterson AM, Bonny AE, Shiels WE, 2nd, Erwin EA. Three-injection intralymphatic immunotherapy in adolescents and young adults with grass pollen rhinoconjunctivitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2016;116:168-170. 10. Witten M, Malling HJ, Blom L, Poulsen BC, Poulsen LK. Is intralymphatic immunotherapy ready for clinical use in patients with grass pollen allergy? J Allergy Clin Immunol 2013;132:1248-1252. 11. Kündig TM, Johansen P, Bachmann MF, Cardell LO, Senti G. Intralymphatic immunotherapy: time interval between injections is essential. J Allergy Clin Immunol 2014;133:930-931. 12. Ahlbeck L, Ahlberg E, Nyström U, Björkander J, Jenmalm MC. Intralymphatic allergen immunotherapy against pollen allergy. A 3-year open follow-up study of 10 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2018.