Betydelsen av reumatolog vid diagnos och hantering av antikroppsbrist

Hassan Abolhassani | Nov 2018 | Reumatologi |

Hassan Abolhassani
med.dr, master of public health (MPH), fil.dr,
klinisk immunolog och immungenetisk specialist,
Avdelningen för klinisk immunologi,
Institutionen för laboratoriemedicin,
Karolinska institutet,
Karolinska universitetssjukhuset Huddinge

Primär antikroppsbrist (PAB) är den vanligaste typen av ärftliga immunbriststörningar och härrör från olika defekter i utvecklingen och funktionen av B-cellstammen. En förekomst på 1:600 har uppskattats för PAB. Kliniskt uppstår PAB ofta till följd av defekter i tidig B-cellsutveckling (resulterande i agammaglobulinemi), rekombination av klassomkopplare (resulterande i hyper-IgM-syndrom [HIgM]) eller terminal B-cellsdifferentiering (resulterande i allmän variabel immunbrist [common variable immunodeficiency, CVID] eller immunglobulin A-brist [IgAD]).1-3

Patienter med PAB delar en klinisk fenotyp med vanliga egenskaper i form av återkommande infektioner i övre och nedre luftvägarna samt i mag–tarmkanalen, men autoimmunitet observeras också hos 40–50 procent av dessa patienter (ungefär dubbelt så många som i den allmänna befolkningen) beroende på typ av PAB-enhet. Trots att patienterna har nedsatt immunglobulinproduktion ligger produktion av autoantikroppar och icke-autoantikroppsmedierad immundysreglering till grund för detta fenomen hos patienter med PAB. Autoimmunitet är vanligare hos patienter med CVID (30–50 procent) och IgAD (10–30 procent) än hos patienter med agammaglobulinemi (upp till 15 procent) och HIgM (upp till 10 procent).3-5

Den sanna förekomsten av autoimmuna sjukdomar associerade med PAB förblir spekulativ, eftersom konsensusriktlinjer för tillvägagångssätt för att upprätta en immunologisk profil saknas hos icke-immunologiska subspecialister. Syftet med denna översyn är att beskriva kliniska egenskaper och laboratorieegenskaper hos patienter med PAB med autoimmuna reumatiska manifestationer samt att diskutera betydelsen av reumatologer för upptäckt av dessa patienter i tid och för anpassning av behandlingen baserat på den associerade immunbristen.6

Epidemiologi för reumatologiska sjukdomar hos patienter med PAB
De vanligaste autoimmuna störningarna hos patienter med PAB är autoimmuna cytopenier och autoimmun enteropati, men autoimmuna reumatiska sjukdomar har också rapporterats hos 5–15 procent av patienter med PAB. PAB förekommer vanligtvis i barndomen och i tidig vuxen ålder, men sannolikheten för autoimmuna sjukdomar (till exempel reumatologisk autoimmunitet) hos patienterna ökar med åldern på samma sätt som i den allmänna befolkningen.7,8

Även om reumatologiska autoimmuna sjukdomar främst drabbar kvinnor i en normal befolkning (i synnerhet systemisk lupus erythematosus [SLE] och Sjögrens syndrom [SS]), finns liten eller ingen könsbaserad skillnad i de PAB-fall som påverkas av autoimmun sjukdom som tyder på ett genetiskt orsakssamband snarare än ett X-kromosom- eller hormonrelaterat. Orsaken till den något lägre andelen autoimmuna kvinnliga patienter med PAB kan vara att antalet drabbade män var högre i de studerade kohorterna, eftersom 75 procent av patienterna med PAB är män.4,6

En annan egenskap hos PAB i reumatologisk miljö är att tillståndet är associerat med flera autoimmuna syndrom. Vi och andra har visat att patienter med PAB och autoimmunitet hade flera autoimmuna sjukdomar (cirka 30 procent av patienterna).6 I motsats till konventionella multipla autoimmuna syndrom, som vanligtvis leder till dermatologiska eller endokrina tillstånd, är hematologiska cytopenier de vanligaste samtidiga autoimmuna störningarna hos patienter med PAB som har reumatologiska manifestationer. Denna höga frekvens av multipla autoimmuna störningar hos patienter med PAB rapporteras huvudsakligen hos dem som främst diagnostiserats som CVID eller IgAD.9,10 

Aktuella studier har visat att antalet regulatoriska T-celler och deras funktioner förändras i en utvald grupp av patienter med PAB, vilket kan förklara de kliniska manifestationerna. I en av våra senaste studier hade PAB-patienter med flera autoimmuna sjukdomar ett lägre antal regulatoriska T-celler än de med enkel autoimmunitet.11 Förutom lågt antal regulatoriska T-celler har andra patogena mekanismer föreslagits som hypoteser till reumatologiska sjukdomar hos patienter med PAB, inkluderat ökade autoreaktiva B-celler, såsom CD21low B-celler, autoantikroppar genererade på grund av central immuntoleransbrytning och abnormiteter i medfödd immunitet och cytokinproduktion på grund av kroniska infektioner och dysreglerad inflammation.4

Antikroppsbristscreening av reumatolog
Immunbrist och autoimmuna reumatiska sjukdomar kan förekomma samtidigt hos samma patient, men ibland har patienter med PAB endast reumatologisk autoimmunitet vid sjukdomsuppkomst.12 Tidig autoimmun manifestation vid PAB innan infektionen startat är utmanande och kan förklaras av miljöfaktorer och genetiska faktorer som påverkar förekomsten av reumatologiska störningar hos olika patienter. Samtidigt bör man överväga behandling av en reumatologisk patient med alarmerande symtom på PAB, såsom återkommande feber, frekventa och långvariga infektioner, ovanliga patogener, hepato-
splenomegali, lymfadenopati och enteropatier.6,8

Vid alla PAB-syndrom är autoimmun artrit den vanligaste formen av reumatologisk autoimmunitet. Därför rekommenderas att en enkel screeningåtgärd inleds för alla patienter med reumatiska sjukdomar, med eller utan återkommande infektionshistoria, med en omfattande anamnes (till exempel familjehistoria av PAB eller andra reumatologiska autoimmuna sjukdomar) och en grundlig fysisk undersökning av andra systemrelaterade organ förutom den drabbade leden. Vidare är laboratorieundersökningar (särskilt fullständig blodkroppsräkning och immunglobulinprofil) användbara vid diagnos och uppföljning av reumatiska sjukdomar.8,13

Reumatologiska komplikationer som kan vara associerade med agammaglobulinemi och HIgM är reumatoid artrit (RA), juvenil idiopatisk artrit (JIA) och Kawasakis sjukdom (KD).5,14 Autosomala recessiva former av agammaglobulinemi och HIgM associerade med cellulär immunbrist visar en lägre tendens till utveckling av reumatologiska manifestationer. Patienter med CVID och IgAD har ett mer varierat spektrum av SLE, SS, sklerodermi och blandad bindvävssjukdom (mixed connective tissue disease, MCTD), och polymyosit/dermatomyosit har rapporterats såväl som RA och JIA. Därför kan utvärdering av specifika antikroppar, undergrupper av immunglobulin och isohemagglutininer krävas för komplementär dia-
gnos.1,7 Reumatologiska störningar står för 50–60 procent av alla rapporterade fall av agammaglobulinemi med autoimmuna störningar, men denna andel är cirka 20–30 procent hos patienter med HIgM och 15–20 procent hos patienter med CVID och IgAD.3,13-15

Patienter med RA och JIA har dessutom en högre risk för septisk artrit på grund av sina skadade leder. Å andra sidan har det också rapporterats genom åren att RA och andra reumatologiska sjukdomar orsakats av upprepad septisk artrit. Följaktligen har upp till 40 procent av PAB-patienter med septisk artrit även RA. Vidare har samtidig förekomst av septisk artrit visats hos PAB-patienter med RA och SLE. I överensstämmelse med dessa fynd förekommer reumatologiska autoimmuna och smittsamma sjukdomar oftare vid PAB-tillstånd.15

Rutinreumatologisk uppföljning hos antikroppsviktiga patienter
En patient med en bekräftad PAB-diagnos bör screenas för sena händelser av autoimmunitet vid regelbundna uppföljningsbesök, helst genom remiss till reumatolog. Ett ökande antal patienter med symtom på PAB ses också på reumatologiska avdelningar.11 Alternativt kan behandlande läkare inleda undersökningen med det blodprov som oftast används vid misstanke om reumatisk sjukdom, ANA-mätning (antinuclear antibody measurement), innan patienten remitteras. 

Klassiskt är ANA kännetecknet för serologisk diagnos av SLE, men de flesta andra autoimmuna sjukdomar, inklusive RA, SS, sklerodermi, MCTD och polymyosit/dermatomyosit är vanligtvis ANA-seropositiva. Man bör dock vara försiktig när man tolkar ANA, eftersom denna autoantikropp också finns vid icke-reumatiska sjukdomar.16 Dessutom har många individer positiv ANA, men ingen autoimmun sjukdom (falskt positiva). Andra patienter kan ha till exempel RA men normala reumatologiska tester (falskt negativa). 

En mängd andra autoantikroppar är mycket specifika för vissa systemiska autoimmuna sjukdomar, inklusive anti-dubbelsträngad DNA-antikropp (anti-dsDNA), anti-smits (anti-Sm), anti-ribosomala P-autoantikroppar i SLE, anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La i SS, anticykliska citrullinerade peptidantikroppar (anti-CCP) i RA, anti-topoisomeras I (Scl-70) i sklerodermi, anti-U1-RNP, anti-PM-Scl i MCTD och anti-histidyl-tRNA-syntetas (anti-Jo-1) vid polymyosit eller dermatomyosit.12

Typbestämning av humant leukocytantigen (HLA) används också som ett diagnostiskt verktyg för autoimmunitet. Som bästa genetiska markörer är både HLA klass I- och II-specifika alleler och haplotyper kopplade till reumatologiska tillstånd och PAB. Observera att i kaukasiska populationer är HLA-DR2 och HLA-DR3 associerade med både IgAD och SLE, och innebär en risk som kan kopplas till samtidig förekomst av båda sjukdomarna.14,16

Ett misstänkt fall bör remitteras till erfaren reumatolog för fysisk undersökning för att diagnostisera autoimmunitet hos patienter med PAB. Laboratorietest kan användas för att avgöra eventuell förekomst av pågående inflammation.17 Reumatoid faktor (RF) rekommenderas, då både känslighet och specificitet i undersökningen är nästan 70 procent. Frånvaro av RF ses hos cirka 15 procent av typiska patienter med RA eller JIA (utan antikroppsbrist), men andelen uppskattas vara högre hos patienter med PAB. Eftersom de flesta analyser detekterar IgM-RF är resultatet av serologiska test negativa hos drabbade med agammaglobulinemi och CVID-patienter som producerar en låg IgM-nivå.15 Förekomst av anti-CCP-antikroppar mot serum har en specificitet på nästan 95 procent för RA-diagnos och med en sensitivitet som liknar den för RF. 

Det bör noteras att ANA och anti-CCP oftast inte förekommer på grund av brist på antikroppsproduktion hos RA-patienter med hypogammaglobulinemi. Både erytrocytsedimenteringshastigheten (ESR) och C-reaktivt protein (CRP) är emellertid typiskt förhöjda på grund av kronisk/återkommande infektion och bör därför övervägas med försiktighet som autoimmun markör. När det gäller patienter med PAB kan bilddiagnostik som röntgen, datortomografi (DT) och magnetresonanstomografi (MR) av de inflammerade lederna vara till hjälp. 

För att ställa en definitiv diagnos och utesluta infektion i lederna kan dessutom biopsi och synovialvätskeanalys vara extremt informativa. Histopatologin i det synoviala membranet vid PAB, och i huvudsak hos patienter med CVID, är emellertid olik den som ses hos patienter med typisk RA eller JIA. Synovial hyperplasi och kapillär proliferation existerar utan större infiltrering av lymfocyter eller polymorfonukleära leukocyter, men få till inga B-celler och inga plasmaceller är närvarande, och infiltrerade T-celler kan bestå av CD8+-T-celler. Vidare kan mikrobiella analyser och synovialvätskeanalys vara extremt informativa för att göra en exakt diagnos.4,16

Den initiala diagnosen SLE ställs genom undersökning av de drabbade organens tillstånd och uteslutande av alternativa diagnoser. Malarutslag, discoidutslag, fotosensibilitet, orala sår, artrit och serosit samt njurrelaterade och neurologiska rubbningar är troliga tecken på SLE. Utöver de rutinmässiga laboratorietesterna (fullständig blodcellsräkning, serumkreatinin och urinanalys) stöds utvärderingen av vissa värden eller trender, inklusive C3, C4, CH50, ESR, CRP, antifosfolipidantikroppar och ANA. Vid ANA-positivitet bör man testa för andra specifika antikroppar, såsom anti-dsDNA, anti-Sm, Ro/SSA, La/SSB och RNP.16 

Diagnostisk bildbehandling (vanliga röntgenbilder av svullna leder, ultraljud av njurar, bröstradiografi, ekokardiografi, CT och MR) kan behövas, men utförs inte rutinmässigt såvida inte indikerat på grund av symtom, kliniska fynd och/eller laboratorieavvikelser som kan förekomma hos vissa patienter med PAB. I vissa fall med eller utan PAB är det nödvändigt med biopsi av ett inblandat organ (till exempel hud eller njure). Sammanfattningsvis spelar avancerade parakliniska undersökningar en central roll vid diagnos och hantering av reumatologiska sjukdomar hos patienter med PAB.17

Hantering av reumatisk sjukdom hos patienter med PAB
När det gäller patienter med PAB som uppvisar reumatologiska manifestationer är det viktigt att läkaren är uppmärksam på risken för antikroppsvikt. Detta för att undvika försening av diagnosen så att patienterna kan få aktuell immunglobulinersättningsterapi.17

Reumatologi, med sina nära koppling till klinisk immunologi, är den medicinska disciplin som är bäst lämpad att följa dessa komplikationer hos patienter med PAB samt för att organisera en nära konsultationsplattform med andra discipliner. Många av dessa patienter har en etablerad eller ny genetisk defekt som potentiellt kan förändra den riktade terapin, och därför är närvaro av medicinsk genetiker i samrådsplattformen av betydelse.16

Rutinmässiga terapeutiska modaliteter av reumatologisk autoimmunitet vid PAB skiljer sig inte från dem för individer som är immunkompetenta. Förskrivning av hydroxyklorokin är säkert och effektivt vid reumatisk sjukdom, men initiering av cyklofosfamid, azatioprin och mykofenolatmofetil kan leda till förvirring kring den underliggande diagnosen på grund av en sannolik minskning av iatrogent serumimmunoglobulin, även cytopeni. Infektionsrisken som är sekundär till behandling med biologiska sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) kan försvåra diagnosen av PAB.6,16

Det första steget i behandlingen, särskilt vid monoartrit, är en grundlig undersökning för att utesluta den smittsamma grunden för artrit. Vid infektionsartrit rekommenderas lämplig antibiotikabehandling. Empiriskt har antibiotikabehandling med immunglobulinutbyte och icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel visat sig vara den första effektiva åtgärden. Ibland kan man under ersättningsbehandlingstiden utöka med immunmodulerande dos på kort sikt. Vanligtvis kräver smittsam artrit inte behandling med DMARD, såvida inte en kronisk inflammatorisk artrit utlöses i en predisponerad värd.

DMARD är rutinmässig grundmodalitet för PAB-patienter med reumatologisk autoimmunitet som inte svarar på immunglobulinbehandling. Dessa modaliteter minskar inflammation och långsam radiografisk progression. För PAB-patienter med inflammatorisk artrit är DMARD det andra terapeutiska alternativet, och biologiska medel inklusive tumörnekrosfaktor(TNF)-hämmare (etanercept, adalimumab och infliximab) kan ges senare. Abatacept kan ersättas eller läggas till det tidigare systemet hos patienter utan önskat svar på anti-TNF-läkemedlet. Rituximab är det valfria läkemedlet för patienter med dåligt svar på anti-TNF-medel.16

Därefter kan behandling med immunsuppressiva läkemedel, särskilt kortikosteroider (på grund av inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar), predisponera PAB-patienter med reumatologiska komplikationer för såväl infektioner som för septisk artrit.17

Vi utvärderar den terapeutiska effekten av reumatologisk behandling vid PAB med användning av B-cellsanalyser. Patienter med reumatologiska störningar och lägre antal B-celler med lägre nivåer av icke-klassväxlade minnes-B-celler och högre nivåer av övergångs- och CD21low-B-celler hade lägst svar på rutinbehandling.4,7

Slutsats

Även om det kan tyckas paradoxalt uppstår autoimmuna och inflammatoriska tillstånd ofta med komplikationer hos patienter med PAB. På grund av antikroppsbrist kan patienternas serologiska test vara negativa, något som utgör betydande diagnostiska och terapeutiska utmaningar för immunologer och reumatologer som ansvarar för vården av patienterna. Den kliniska fenotypen hos dessa patienter kan domineras av antingen autoimmunitet eller immunbrist, beroende på blandningen av polymorfier eller mutationer och deletioner i gener som är involverade i det medfödda och adaptiva immunsvaret. Miljöfaktorer samt metabola och epigenetiska faktorer kan öka komplexiteten i den underliggande patofysiologin. 

Dessutom rekommenderas integration av immunundersökningar för utvärdering av patienter med autoimmuna störningar för att hitta odiagnostiserade patienter med PAB. Ur medicinskt perspektiv är dessa patienter svårbehandlade, eftersom behandlingen kan kräva långvarig immunsuppression, vilket är oönskat för patienter med PAB. Före initiering av immunsuppressiv terapi bör åtminstone några av de speciella immunologiska testen utföras för att utesluta sjukdomar som inte lätt kan diagnostiseras vid immunglobulinutbytesbehandling eller farmakologisk immunsuppression. Sammanfattningsvis är det viktigt att icke-immunologiska läkare är uppmärksamma på den associerade autoimmuniteten med PAB för att minska diagnosförsening så att snabb behandling kan sättas in för dessa patienter.

Intressekonflikter: Inga

Referenser

1. Abolhassani H, Aghamohammadi A, Fang M, Rezaei N, Jiang C, Liu X, et al. Clinical implications of systematic phenotyping and exome sequencing in patients with primary antibody deficiency. Genetics in Medicine 2018 Jun 19, PubMed PMID: 29921932. 2. Abolhassani H, Parvaneh N, Rezaei N, Hammarstrom L, Aghamohammadi A. Genetic defects in B-cell development and their clinical consequences. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 2014;24(1):6-22. 3. Abolhassani H, Gharib B, Shahinpour S, Masoom SN, Havaei A, Mirminachi B, et al. Autoimmunity in patients with selective IgA deficiency. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology. 2015;25(2):112-119.  4. Azizi G, Tavakol M, Rafiemanesh H, Kiaee F, Yazdani R, Heydari A, et al. Autoimmunity in a cohort of 471 patients with primary antibody deficiencies. Expert Review of Clinical Immunology 2017 Nov;13(11):1099-1106.  5. Yazdani R, Abolhassani H, Kiaee F, Habibi S, Azizi G, Tavakol M, et al. Comparison of Common Monogenic Defects in a Large Predominantly Antibody Deficiency Cohort. The Journal of Allergy and Clinical Immunology in Practice 2018 Sep 18, PubMed PMID: 30240888. 6. Azizi G, Ahmadi M, Abolhassani H, Yazdani R, Mohammadi H, Mirshafiey A, et al. Autoimmunity in Primary Antibody Deficiencies. International Archives of Allergy and Immunology 2016;171(3-4):180-193.  7. Azizi G, Kiaee F, Hedayat E, Yazdani R, Dolatshahi E, Alinia T, et al. Rheumatologic complications in a cohort of 227 patients with common variable immunodeficiency. Scandinavian Journal of Immunology 2018 May;87(5):e12663.  8. Azizi G, Pouyani MR, Abolhassani H, Sharifi L, Dizaji MZ, Mohammadi J, et al. Cellular and molecular mechanisms of immune dysregulation and autoimmunity. Cellular Immunology 2016 Dec;310:14-26.  9. Azizi G, Yazdani R, Rae W, Abolhassani H, Rojas M, Aghamohammadi A, et al. Monogenic polyautoimmunity in primary immunodeficiency diseases. Autoimmunity Reviews 2018 Oct;17(10):1028-1039.  10. Azizi G, Abolhassani H, Kiaee F, Tavakolinia N, Rafiemanesh H, Yazdani R, et al. Autoimmunity and its association with regulatory T cells and B cell subsets in patients with common variable immunodeficiency. Allergologia et Immunopathologia 2018;46(2):127-135.  11. Soheili H, Abolhassani H, Arandi N, Khazaei HA, Shahinpour S, Hirbod-Mobarakeh A, et al. Evaluation of natural regulatory T cells in subjects with selective IgA deficiency: from senior idea to novel opportunities. International Archives of Allergy and Immunology 2013;160(2):208-214.  12. Abolhassani H, Rezaei N, Mohammadinejad P, Mirminachi B, Hammarstrom L, Aghamohammadi A. Important differences in the diagnostic spectrum of primary immunodeficiency in adults versus children. Expert Review of Clinical Immunology 2015 Feb;11(2):289-302.  13. Aghamohammadi A, Abolhassani H, Latif A, Tabassomi F, Shokuhfar T, Torabi Sagvand B, et al. Long-term evaluation of a historical cohort of Iranian common variable immunodeficiency patients. Expert Review of Clinical Immunology 2014 Oct;10(10):1405-1417.  14. Behniafard N, Aghamohammadi A, Abolhassani H, Pourjabbar S, Sabouni F, Rezaei N. Autoimmunity in X-linked agammaglobulinemia: Kawasaki disease and review of the literature. Expert Review of Clinical Immunology 2012 Feb;8(2):155-159.  15. Abolhassani H, Amirkashani D, Parvaneh N, Mohammadinejad P, Gharib B, Shahinpour S, et al. Autoimmune phenotype in patients with common variable immunodeficiency. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 2013;23(5):323-329.  16. Azizi G, Ziaee V, Tavakol M, Alinia T, Yazdai R, Mohammadi H, et al. Approach to the Management of Autoimmunity in Primary Immunodeficiency. Scandinavian Journal of Immunology 2017 Jan;85(1):13-29.  17. Azizi G, Abolhassani H, Asgardoon MH, Alinia T, Yazdani R, Mohammadi J, et al. Autoimmunity in common variable immunodeficiency: epidemiology, pathophysiology and management. Expert Review of Clinical Immunology 2017 Feb;13(2):101-115.