Behandling av atopisk dermatit

Carsten Sauer Mikkelsen, | Nov 2018 | |

Carsten Sauer Mikkelsen,
specialistläkare i dermatovenereologi,
Hudkliniken,
Brønderslev

Peter Bjerring
specialistläkare i dermatovenereologi,
professor, med.dr,
Privathospitalet Mølholm,
Vejle

Helene Ringe Holmgren
specialistläkare i dermatovenereologi,
Hudkliniken,
Frederikshavn

Sara Marie Schrøder
leg. sjuksköterska,
Hudkliniken,
Brønderslev

Lasse Schmidt
med.stud.,
Aalborg Universitetshospital

För att garantera följsamhet till ordinerade behandlingar är det mycket viktigt att patienter och vuxna anhöriga får grundlig utbildning.1 I en publicerad studie uttryckte 81 procent oro över att använda lokala kortikosteroider, och 36 procent uppgav bristande behandlingsföljsamhet. I Danmark har de flesta dermatologer i specialistvården och alla dermatologiska avdelningar undervisning i eksemskolor. Målsättningen är att ge patienterna ökad kunskap om deras kroniska hudsjukdom och att de ska följa behandlingsföreskrifterna och förstå de ofta komplicerade behandlingsuppläggen. 

Barn som har atopisk dermatit uppfattar klådan som mest besvärande när de är stilla, och barnet sover ofta oroligt. Detta kan förklara varför barn med atopiskt eksem ofta är mycket fysiskt aktiva. Studier har visat att förekomsten av ADHD är högre bland pojkar med atopisk dermatit,2 i synnerhet före fem års ålder, i jämförelse med allmänbefolkningen. Måttlig och svår atopisk dermatit kan därför ha en genomgripande effekt på livskvaliteten hos både patienter och närstående.

Topikala binjurebarkshormoner delas in i fyra styrkor (grupp I–IV) och verkar genom att minska klåda och inflammation i huden. Rodnaden minskar och kärlen dras samman. Enbart aktiva eksemområden ska smörjas med binjurebarkshormon, och normal användning innebär att patienten smörjer sig en gång per dag i minst två veckor, följt av gradvis nedtrappning. Grupp IV används främst på områden med tjock hud (fotsulor och handflator) medan högst grupp II används till ansiktet. Undersökningar tyder på att effekten blir densamma om man smörjer en eller två gånger per dag. Vid rätt användning är biverkningarna få och generellt är underbehandling vanligare än överbehandling. 

En annan studie visade att mängden potenta topikala kortikosteroider kunde reduceras med 41,8 procent i den grupp som behandlades med både fet kräm och kortisonkräm jämfört med gruppen som enbart fick behandling med kortisonkräm. Sällan förekommande biverkningar vid långvarig användning av binjurebarkshormon är striae, telangiektasier, atrofi och akne. Patienter med atopisk dermatit bör få lära sig fingertoppsregeln. En fingertopp (DIP-led till
nagelspets) med kräm väger knappt ett halvt gram och smörjs in på ett område lika stort som två handflator. Fuktighetskrämen bör alltid påföras efter in-smorning med kortisonkräm.

Takrolimusmonohydrat (Protopic®) och pimekrolimus (Elidel®) är bra alternativ till kortisonkräm. Det kan svida, krypa och bränna i huden de första dagarna efter behandling med dessa preparat, och patienten bör undvika att sola när dessa preparat används. Det finns också en ökad risk för spridning av infektion under behandlingen. 

Wet wrap
Wet wrap-behandling består kräm, bandage och vatten. Hela kroppen kan behandlas eller de delar som är drabbade av atopisk dermatit och/eller torr hud, med undantag av ansiktet. Ett tjockt lager kräm smörjs in på den del av huden som ska behandlas. Bandaget består av två lager. Det innersta lagret läggs i varmt vatten, vrids ur och läggs på den insmorda kroppsdelen. Utanpå läggs sedan det torra lagret som ska bevara fuktigheten, hålla bandaget på plats och skydda kläderna. Wet wrap minskar kliandet och klådan och kan i vissa fall förbättra nattsömnen. Behandlingen utförs på hudavdelning.

Sederande antihistaminer har positiv inverkan på nattsömnen men lindrar inte klåda. De nyare icke sederande antihistaminerna påverkar inte klåda, men hjälper vid samtidig urtikaria och allergisk rinit. Vid infektion kan man behandla lokalt med kaliumpermanganatbad och använda krämer eller salvor som innehåller antibiotika. I svårare fall kan antibiotika i tablett- eller mixturform krävas.

Systemisk behandling av atopisk dermatit
I den senaste litteraturen rekommenderas att man inleder behandlingen snabbt och aggressivt. Atopisk dermatit betraktas i dag som en IgE- och Th2-medierad hudsjukdom. När det gäller val av behandling har man tack vare en bättre förståelse av immunologin bakom atopisk dermatit utvecklat mer specifika immunmodulatorer, som azatioprin (Imurel®), JAK-hämmare (Baricitinib®) och IL-4R-α-hämmare (Dupilumab®). Tack vare den nya nanoteknologin är det nu också möjligt att angripa de dendritiska cellerna.3

Godkända läkemedel mot atopisk dermatit
Systemisk immunmodulerande medicin används till de patienter för vilka lokalbehandling och/eller ljusbehandling inte räcker.4 Ciklosporin (Sandimmun®) rekommenderas som förstaval vid kortvarig systemisk behandling. Azatioprin (Imurel®) och metotrexat är mer långsamt insättande, men de är lika effektiva behandlingar mot atopisk dermatit.5 Regelbundna blodprovskontroller krävs vid användning av dessa behandlingar.6 

Man kan dessutom försöka behandla svårt drabbade patienter med anti-IgE-preparat som omalizumab (Xolair®). Omalizumab har, till skillnad från vid behandling av kronisk urtikaria, dessvärre inte haft övertygande effekt som behandling av atopisk dermatit. De systemiska behandlingarna bör ges i regi av specialistläkare inom dermatologi.7

Ciklosporin (Sandimmun®)
Ciklosporin har vanligen effekt på såväl klåda som synlig atopisk dermatit inom en till två veckor vid en dosering på 3 mg/kg.8 Ytterligare förbättring av atopisk dermatit kan ses upp till 12–14 veckor efter påbörjad behandling. Ciklosporin har immunsupprimerande effekt genom sin förmåga att blockera transkriptionen av cytokiner hos aktiverade T-celler.9 Dessvärre finns potentiella biverkningar i form av hypertension,10 njurtoxicitet,11 infektionsrisk samt utveckling av specifika cancertyper vid långvarig användning,12 varför man ofta väljer så kortvarig behandling som möjligt. 

Azatioprin (Imurel®)
Azatioprin kan också användas vid svår, persisterande atopisk dermatit.13 Azatioprin finns som tabletter, både 25 mg och 50 mg, och intas vanligen två gånger per dag. Det har långsammare insättande effekt (några veckor efter behandlingsstart) än behandling med ciklosporin.14 

Azatioprin påverkar proliferation av vissa subtyper av de vita blodkropparna och via indirekt blockering av purinsyntesen.15 Därmed kan inflammation i samband med atopisk dermatit reduceras. Bland potentiella biverkningar finns fotosensitivitet16 och symtom associerade med benmärgssuppression17 som tillfälligt håravfall, anemi och infektioner.

Metotrexat
Metotrexat är ett välkänt preparat som intas en gång per vecka. Behandlingen är ofta effektiv även i låg dosering via preparatets välkända immunhämmande effekt.18,19 Dosen för vuxna är 7,5–25 mg en gång per vecka, och dosen för barn är 0,3–0,6 mg/kg en gång per vecka. Den maximala dosen bör dock inte överstiga 25 mg. Tillskott ges med folsyra, vanligen 5 mg två dagar efter metotrexatbehandlingen. Det är ovanligt med biverkningar vid låg dosering, men om sådana förekommer handlar det främst om illamående och trötthet, i synnerhet dagen efter intag av metotrexat.20 

Systemiska retinoider
• Alitretinoin och acitretin
Alitretinoin (Toctino®) kan vara indicerat vid kortikosteroidrefraktärt svårt kroniskt handeksem. Alitretinoin ges som oral behandling 10–30 mg en gång per dag för vuxna. Rekommenderad initialdos är 30 mg. Dosreduktion till 10 mg en gång per dag kan övervägas för patienter som får oacceptabla biverkningar vid högre doser.

Utbredda hyperkeratotiska hand- och foteksem (eczema hyperkeratoticum) kan med fördel behandlas med acitretin (Neotigason®), vuxna initialt med 25–30 mg dagligen fördelat på en till tre doser i två till fyra veckor. Dygnsdosen får inte överstiga 75 mg. Barn behandlas med 0,5 mg/kg kroppsvikt per dygn. I svåra fall upp till 1 mg/kg kroppsvikt per dygn under en begränsad period. Dygnsdosen får inte överstiga 35 mg. I kombination med PUVA- eller ljusbehandling kan dosen oftast reducera symtomen.

Ljusbehandling
Ultraviolett strålning är elektromagnetisk strålning som har mindre våglängd än synligt ljus och större våglängd än röntgenstrålning. Olika UV-apparater för behandling av atopisk dermatit delas in efter sitt våglängdsspektrum:
Bredspektrum-UVB: 290–400 nm.
Smalspektrum-UVB TL01: 311-313 nm, UVA1: 340–400 nm – eventuellt i kombination med psoralen (PUVA). 

UVB är kortvågig strålning som bäst efterliknar naturligt solljus, och UVB används av de flesta dermatologer i specialistvården – oftast som smalspektrum-UVB. UVB-behandling är inte indicerat i den akuta fasen av atopisk dermatit. Behandlingar kan initialt ges tre till fem gånger per vecka och vanligen ges minst 20 behandlingar.

Biologiska läkemedel
Svår refraktär atopisk dermatit kräver systemisk behandling, men ovannämnda läkemedel ger tyvärr inte alltid tillräcklig effekt och är långt ifrån alltid idealiska. Många nya medel mot atopisk dermatit är under utveckling. De mest omfattande studierna omfattar dupilumab (Dupixent®) följt av dubbelblindade parallellgruppsstudier av JAK-hämmare (Baricitinib®).21,22 Dupilumab är det första biologiska läkemedel som godkänts för behandling av atopisk dermatit. Dupilumab fungerar som en antagonist mot α-subunit av interleukin (IL)-4 (IL-4Rα)- och IL-13-receptorer.23 Således hämmas både IL-4- och IL-13-signalering och därmed också B-cellernas produktion av antikroppar. Detta hämmar mastcellernas aktivering och deras frisättning av inflammatoriska mediatorer. 

Av övriga biologiska behandlingar mot atopisk dermatit kan följande nämnas: ustekinumab (Stellara®, IL-12/IL-23),24 mepolizumab (Nucalla®, IL-5),25 lebrikizumab (IL-13),26 nemolizumab (IL-31),27 apremilast (Otezla®) och PDE-4-hämmare (Crisaborole®).28

Framtidens behandling
Då atopisk dermatit är en IgE-medierad sjukdom kommer allt större fokus att ligga på biologiska behandlingsmöjligheter för att ändra sjukdomsaktiviteten.

Slutsats

Till skillnad från tidigare finns det nu många olika behandlingsmöjligheter för atopisk dermatit. Med det breda behandlingsurvalet är det nu möjligt att individualisera behandlingen av atopisk dermatit enligt kliniska karakteristika och patientens önskan. Framtiden ser således äntligen ljus ut för patienter med atopisk dermatit.

Intressekonflikter: ingen

Referenser

1. Aubert-Westlaux H, Moret L, Barbarot S. Topical corticosteroid phobia in atopic dermatitis: a study of its nature, origins andfrequency. BJD 2011 Oct;165(4):808-814. 2. Riis JL, Vestergaard C, Deleuran MS. Childhood atopic dermatitis and risk of attention deficit/hyperactivity disorder: A cohort study. J Allergy Clin Immunol 2016 Aug; 138(2):608-610. 3. Dawicki W, Chunyan L, Town J, et al. Therapeutic reversal of food allergen sensitivity by mature retinoic acid-differentiated dendritic cell induction of LAG3 CD49b−Foxp3− regulatory T cells. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2016. 4. Sidbury R, Hanifin JM. Systemic therapy of atopic dermatitis. Clinical and Experimental Dermatology 2000;25(7):559-566. 5. Walling HW, Swick BL. Update on the management of chronic eczema: new approaches and emerging treatment options. Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology: CCID 2010;3:99-117. 6. Megna M, Napolitano M, Patruno C, et al. Systemic Treatment of Adult Atopic Dermatitis: A Review. Dermatology and Therapy 2017;7(1):1-23. 7. Lægehåndbogen. Atopisk eksem. Sundhed.dk. 2013. Available at: https://www.sundhed.dk/sundhedsfaglig/laegehaandbogen/hud/tilstande-og-sygdomme/skaellende-hudlidelser/atopisk-eksem/. Accessed March 6, 2017. 8. Schmitt J, Schmitt N, Meurer M. Cyclosporin in the treatment of patients with atopic eczema – a systematic review and meta-analysis. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 2007;21:606-619. 9. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine. Immunopharmacology 2000;47(2-3):119-125. 10. Taler S, Textor S, Canzanello V, et al. Cyclosporin-induced hypertension: incidence, pathogenesis and management. Drug Saf 1999;20(5):437-449. 11. Busauschina A, Schnuelle P, van der Woude FJ. Cyclosporine nephrotoxicity. Transplantation Proceedings 2017;36(2):229-233. 12. Hojo M, Morimoto T, Maluccio M, et al. Cyclosporine induces cancer progression by a cell-autonomous mechanism. Nature 1999;397:530-534. 13. Patel AN, Langan SM, Batchelor JM. A randomized trial of methotrexate vs. azathioprine for severe atopic eczema: a critical appraisal. British Journal of Dermatology 2012,166:701-703. 14. Gupta R. Prolonged Remission of Psoriasis with Azathioprine Pulse Therapy. Indian Journal of Dermatology 2015;60(4):360-363. 15. Maltzman JS, Koretzky GA. Azathioprine: Old drug, new actions. Journal of Clinical Investigation 2003;111(8):1122-1124. 16. Perrett CM, Walker SL, O’Donovan P, et al. Azathioprine treatment photosensitizes human skin to ultraviolet A radiation. British Journal of Dermatology 2008;159:198-204. 17. Connell WR, Kamm MA, Ritchie JK, et al. Bone marrow toxicity caused by azathioprine in inflammatory bowel disease: 27 years of experience. Gut 1993;34(8):1081-1085. 18. Deo M, Yung A, Hill S. Methotrexate for treatment of atopic dermatitis in children and adolescents. Int J Dermatol 2014 Aug;53(8):1037-1041. 19. Rajagopalan PT, Zhang R, et al. Interaction of dihydrofolate reductase with methotrexate: Ensemble and single-molecule kinetics. Proceedings of the National Academy of Sciences 2002;99(21):13481-13486. 20. Sitzia J, Huggins L. Side effects of cyclophosphamide, methotrexate, and 5-fluorouracil (CMF) chemotherapy for breast cancer. Cancer Practice,1998;6:13-21. 21. Thaçi D, Simpson EL, Beck LA, et al. Efficacy and safety of dupilumab in adults with moderate-to-severe atopic dermatitis inadequately controlled by topical treatments: a randomised, placebo-controlled, dose-ranging phase 2b trial. The Lancet 2017;387(10013):40-52. 22. Eli Lilly and Company. A Study of Baricitinib (LY3009104) in Participants With Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015. 23. Kau AL, Korenblat PE. Anti-Interleukin 4 and 13 for Asthma Treatment in the Era of Endotypes. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2014;14(6):570-575. 24. Wlodek C, Hewitt H, Kennedy CT. Use of ustekinumab for severe refractory atopic dermatitis in a young teenager. Clin Exp Dermatol 2016;41:625-627. 25. Menzies-Gow A, Flood-Page P, Sehmi R, et al. Anti-IL-5 (mepolizumab) therapy induces bone marrow eosinophil maturational arrest and decreases eosinophil progenitors in the bronchial mucosa of atopic asthmatics. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;111(4):714-719. 26. Hoffmann-La Roche. A Study of Lebrikizumab in Patients With Persistent Moderate to Severe Atopic Dermatitis – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2015. 27. Ruzicka T, Hanifin JM, Furue M, et al. Anti-Interleukin-31 Receptor A Antibody for Atopic Dermatitis. New England Journal of Medicine 2017;376(9):826-835. 28. Celgene Corporation. Efficacy and Safety Study of Apremilast in Subjects With Moderate to Severe Atopic Dermatitis. – Full Text View – ClinicalTrials.gov 2014