Metformin – dosering vid sviktande njurfunktion och inför undersökning med jodkontrastmedel

Biologisk behandling av atopisk dermatit – står vi inför ett paradigmskifte?

Georg Tigalonov-Bjerke | Nov 2018 | |

Georg Tigalonov-Bjerke
med.stud.,
Seksjon for hudsykdommer,
Rikshospitalet,
Oslo

Jan Øivind Holm
överläkare, förste amanuens,
Seksjon for hudsykdommer,
Rikshospitalet,
Oslo

Dupilumab är ett nytt biologiskt läkemedel mot atopisk dermatit (AD) som är godkänt både av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA och av EU. Detta är det första godkända biologiska läkemedlet mot atopisk dermatit.

Dupilumab är en human monokloal antikropp som blockerar interleukin-4 och interleukin-13 från Th2-celler. Läkemedlet har tidigare visat god effekt vid allvarlig astma och näspolyper. Då interleukin-4 och interleukin-13 är de två viktigaste mediatorerna i Th2-axeln bekräftar den mycket goda effekten av dupilumab betydelsen av Th2-axeln för patogenesen vid atopisk dermatit.

Eftersom de flesta befintliga läkemedel mot atopisk dermatit har begränsad effekt på måttlig till svår AD finns ett stort behov av nya och effektivare läkemedel. Det gäller inte minst läkemedel som också är lämpliga för långvarigt bruk eftersom mer kraftfulla behandlingsformer, som högpotenta steroider och andra immunsuppressiva, inte är lämpliga för långtidsbehandling på grund av biverkningar.

Resultat från studier av dupilumab
I det följande redogörs för fyra viktiga stora publikationer om dupilumab – alla endast utförda på vuxna.  

Den första artikeln publicerades i New England Journal of Medicine 2014 och beskriver en fyrarmad studie i tidig fas med totalt 207 patienter. Studiens syfte var att undersöka säkerheten vid användning av dupilumab. I den delen av studien där det var tillåtet att kombinera behandling med dupilumab med antingen topikala steroider eller kalcineurinhämmare befanns att alla i dupilumabgruppen uppnådde 50 procent EASI-reduktion jämfört med hälften av patienterna i placebogruppen. Dessutom hade placebogruppen använt mer än dubbelt så mycket kortikosteroider som dupilumabgruppen, och patienterna i dupilumabgruppen uppnådde en betydande förbättring av klådan. Förbättringarna i de övriga delarna av undersökningen, där dupilumab gavs som monoterapi, var dosberoende. Viktigt var också att studien visade tillfredsställande säkerhet, med nasofaryngit och huvudvärk som de vanligaste biverkningarna.1

Den andra artikeln är från 2016, och även den publicerad i New England Journal of Medicine. Den är baserad på två identiska blindade, kontrollerade fas 3-studier av multicentertyp med totalt 1 379 patienter med svår atopisk dermatit. Efter 16 veckor visade studien att signifikant fler patienter som behandlades med dupilumab uppnådde en EASI-reduktion på 75 procent jämfört med placebogruppen. Dessutom visade studien en signifikant minskning av patienternas subjektiva symtom som klåda, sömnproblem, oro och depression. Patienterna behandlades med dupilumab utan samtidig användning av topikala steroider eller kalcineurinhämmare.2

Den tredje artikeln beskriver en ettårig randomiserad, dubbelblindad, placebokontrollerad fas 3-studie med 623 patienter från 161 olika behandlingsställen. Patienterna delades in i en kontrollgrupp och två aktiva grupper som behandlades med olika doser av dupilumab. Studien utformades för att undersöka den långsiktiga effekten och säkerheten med behandling med dupilumab i kombination med topikala steroider eller kalcineurinhämmare, som alla patienterna i studien använde. Redan efter 16 veckor visade studien att 64 procent respektive 69 procent av de patienter som behandlades med dupilumab varje eller varannan vecka hade uppnått en EASI-reduktion på minst 75 procent. I kontrollgruppen, som hade fått placebo i kombination med topikala steroider eller kalcineurinhämmare, uppnådde endast 23 procent en motsvarande EASI-reduktion. Förutom den kliniska förbättringen sågs en klar minskning av symtom som klåda, oro och depression.3

Den fjärde artikeln beskriver en nyare studie utförd av Bruin-Weller och medarbetare från 2017. I studien behandlades 390 patienter – som tidigare inte hade tolererat ciklosporin, hade haft otillräcklig effekt av ciklosporin eller av medicinska skäl inte var lämpade för behandling med ciklosporin – med dupilumab och topikala steroider. I denna patientgrupp upp-nåde signifikant fler en EASI-reduktion på 75 procent jämfört med kontrollgruppen, som fick placebo i kombination med topikala kortikosteroider. Användningen av topikala steroider var signifikant större i placebogruppen än i dupilumabgruppen.4

Diskussion
I valet av optimal behandling för patienten är det många faktorer som ska beaktas. Man ska exempelvis bedöma eksemets svårighetsgrad, hur väl patienten tolererar olika behandlingstyper, patientens ålder, behandlingssäsong, hudtyp, individuella preferenser och inte minst kostnaden för behandlingen.

För att välja artiklar som behandlar detta problem använde jag systemet med «impact factor». Detta är emellertid ett system som kritiserats av flera orsaker. Kritiken handlar både om hur värdefullt det egentligen är med antalet citeringar och om hur impact factorn kan manipuleras. Eftersom impact factor bara är ett mått på hur ofta tidskriftens artiklar i genomsnitt citeras kan det vara problematiskt då fördelningen av citeringar normalt sett är mycket homogen. Ofta får en liten procentandel av de inflytelserika publikationerna merparten av citeringarna medan de flesta artiklar endast får få eller inga citeringar. Vidare blir tidskrifter som publicerar översiktsartiklar generellt sett oftare citerade och uppnår därmed en högre impact factor än tidskrifter som endast publicerar originalartiklar. Dessutom är citering i sig inte alltid ett kvalitetstecken. Därför finns i nuläget inget automatiskt samband mellan impact factor och kvalitet på enskilda artiklar i en tidskrift. 

Dupilumab är för närvarande det enda biologiska läkemedlet med väldokumenterad effekt på atopisk dermatit. Värdet begränsas emellertid av att dupilumab endast har jämförts med placebo och inte med aktiva behandlingar. Samtidigt har patienterna i studierna tidigare prövat andra behandlingar utan tillfredsställande effekt. En annan begränsning i värdet av studierna är att de hittills endast utförts på vuxna. Studier på barn är på gång. Oavsett detta är dupilumab troligen bara det första i en rad olika biologiska läkemedel mot atopisk dermatit. Till exempel har nemolizumab, tralokinumab och lebrikizumab redan visat lovande resultat, men ytterligare forskning behövs.5

Säkerhetsstudier
Säkerheten vid användning av biologiska läkemedel bör undersökas närmare. Hittills har allergisk konjunktivit varit den vanligaste biverkningen, som var mild i 90 procent av fallen. Som med andra biologiska läkemedel kan generell immunsuppression, infektion omkring injektionsstället och lymfproliferativa sjukdomar uppstå. 

En helt ny metaanalys avseende risken med dupilumab, bestående av åtta randomiserade kliniska undersökningar och 2 706 patienter, visade 46 procent minskad risk för bakteriella hudinfektioner jämfört med placebo. Härtill kommer att behandlingen tycks reducera risken för superinfektion med herpes simplex-virus (eczema herpeticum). Författarna drog slutsatsen att detta troligen är en indirekt verkan genom den positiva effekten på eksemet, men fler studier är nödvändiga.6

Det behövs utan tvivel mer långsiktiga undersökningar, då tidigare behandlingar har visat sig ge allvarliga biverkningar vid långtidsanvändning. Exempelvis drogs efalizumab tillbaka från marknaden efter att fall av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) inträffat, och senare drogs alefacept tillbaka till följd av minskat CD4-antal.7

Även om dupilumab visar sig ha god säkerhetsprofil skulle det höga priset på läkemedlet till en början begränsa användningen till de svårast drabbade patienterna. Dupilumab skulle därmed vara ett alternativ till patienter som annars skulle erbjudas ciklosporin, systemiska steroider, andra systemiska immunmodulerande medel eller stora mängder högpotenta topikala steroider. Dupilumab kan också bli ett alternativ till behandlingsresor samt i större utsträckning användas på mindre platser som inte kan erbjuda ljusbehandling.  

Det finns anledning att hoppas att dupilumab ska komma att få samma betydelse i behandlingen av atopisk dermatit som etanercept och motsvarande biologiska läkemedel har fått för psoriasis. Den övertygande effekt som hittills setts ger anledning till optimism för en behandlingsresistent patientgrupp. Som för psoriasis kommer nämligen det höga priset troligen att begränsa användningen till de svårast drabbade. För dem kommer behandlingen sannolikt att vara lönsam om man räknar med totalkostnaden och den förbättrade livskvaliteten. Dessutom kommer nya och eventuellt förbättrade biologiska läkemedel gradvis bidra till att pressa ner priserna. Det förutsätter emellertid att läkemedlets säkerhetsprofil förblir på en acceptabel nivå, inte minst om det så småningom också ska kunna erbjudas till svårt drabbade barn. Till dess kommer sannolikt olika typer av salvor att förbli behandlingsfundamentet för det stora flertalet patienter med atopisk dermatit.

Artikeln är ett utdrag ur en större artikel om behandling av atopisk dermatit. Artikeln är baserad på offentliggjorda kliniska undersökningar och går igenom artiklar identifierade i systematiska sökningar i PubMed och Cochrane Library. Sökningarna utfördes utan databegränsningar i januari 2017, juni 2017 och januari 2018.

Referenser

1. Beck LA, Thaci D, Hamilton JD, et al. Dupilumab treatment in adults with moderate- to-servere atopic dermatitis. N Engl J Med 2014;371:130-139. 2. Simpson EL, Bieber T, Guttman-Yassky E, et al. Two phase 3 trials of dupilumab versus placebo in atopic dermatitis. N Engl J Med 2016;375:2335-2348. 3. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2017;389:2287-2303. 4. De Bruin-Weller M, Thaci D, Smith CH, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroids in adult patients with atopic dermatitis who are not controlled with or are intolerant to ciclosporin A, or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase 4 clinical trial (Liberty AD CAFE). Br J Dermatol 2017 doi: 10.1111/bjd.16156. 5. Snast I, Reiter O, Hodak E, et al. Are Biologics Efficacious in Atopic Dermatitis? A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am Clin Dermatol 2017 doi:10.1007/s40257-017-0324-7. 6. Fleming P, Drucker AM. Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with dupilumab: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2018;78:62-69. 7. Tidwell WJ, Fowler Jr JF. T-cell Inhibitors fro Atopic Dermatitis. J Am Acad Dermatol 2018 doi:10.1016/j.jaad. 2017.12.020.