Vad kommer efter dupilumab vid behandling av atopisk dermatit?

Kåre Steinar Tveit | Nov 2018 | |

Kåre Steinar Tveit
sektionsöverläkare,
Hudavdelningen Haukeland
Universitetssykehus

En lång rad nya behandlingsalternativ för atopisk dermatit (AD) är på gång. Målet med dem är att blockera en specifik mekanism i immunsystemet. Det antas vara effektivare och mindre skadligt att blockera ett specifikt kemiskt ämne i signalvägar centrala i patogenesen vid atopisk dermatit än att använda de tidigare preparaten, som ofta påverkar immunsystemet på ett mer genomgripande sätt.

Vi kan i teorin se framför oss att blockering av den mest centrala patologiska mediatorn i patogenesen vid atopisk dermatit kan maximera behandlingseffekten och minimera de toxiska konsekvenserna av behandlingen. Vi kommer här att gå igenom de viktigaste framstegen, vilka förmodligen inte är lika välkända för alla dermatologer.

Lebrikizumab
Lebrikizumab är en monoklonal antikropp som binder till lösligt IL-13 med hög affinitet och som därmed hindrar IL-13Rα1/IL-4Rα-heterodimerisering och signalöverföring in i cellen. En ökad mängd IL-13 har påvisats i hudbiopsier från personer med AD jämfört med icke-atopiker, och värdena korrelerar med allvarlighetsgraden av atopisk dermatit. Ökad mängd IL-13 nedreglerar flera centrala barriärproteiner. Lebrikizumab har också studerats som behandling av astma hos vuxna.

De inledande studierna visade signifikant förbättring av FEV1 endast hos patienter som redan inledningsvis hade en hög nivå av periostin, som är en biomarkör associerad med ökad Th2-aktivering. Antalet luftvägsexacerbationer minskade också. Ett ökat inslag av muskel-/skelettbiverkningar rapporterades i aktiva behandlingsarmar. Totalt har elva randomiserade kontrollerade studier utförts på patienter med astma, och även om fas 2-studierna var positiva visade endast en av två fas 3-studier signifikans när det gällde antalet astmaanfall.

Totalt har tre studier med lebrikizumab genomförts på patienter med AD, varav två är avslutade och en är pågående. Denna förväntas vara avslutad i maj 2019. I den ena fas 2-studien, där lebrikizumab användes som tilläggsbehandling till topikala kortiko-
steroider (TCS), var det signifikant fler som fick en EASI-reduktion på minst 50 procent (EASI-50) i den aktiva armen jämfört med dem som fick placebo + topikala kortikosteroider (82,4 procent mot 62,3 procent). Den höga poängen även i placebogruppen kan förklaras med att steroider användes i studien.

Tralokinumab
Detta är en monoklonal antikropp som blockerar IL-13. Den studerades först på patienter med astma, men uppnådde inte det primära utfallsmåttet som var att reducera sjukdomsaktivitet enligt fastställda internationella kriterier (ACQ6), även om den reducerade användningen av beta-2-agonister. På subgruppsnivå sågs emellertid en betydande positiv effekt av tralokinumab hos de patienter som hade höga utgångsvärden av IL-13. Detta indikerar bättre effekt hos patienter med högst Th2-polariserad sjukdom.

I fas 2-studier på patienter med AD visade tralokinu-
mab signifikant bättre effekt än placebo, då 73,4 procent av dem som fick tralokinumab uppnådde EASI-50 efter 12 veckor jämfört med 51,9 procent i placebogruppen (p = 0,025). Ur ett patientperspektiv kan man hävda att det var ännu viktigare att den aktiva behandlingsarmen uppnådde signifikant förbättring på parametrarna DLQI och klåda jämfört med placebo. Biverkningarna var främst relaterade till luftvägarna.

Ustekinumab
Denna behandling kräver att rätt patienter med rätt cytokinprofilaktivering identifieras. Blockering av IL-23 antas spela en dubbel roll i behandlingen av atopisk dermatit. Rent teoretiskt vet vi att IL-23 är tänkt att främja ökad aktivering av både Th17-celler och Th1-celler i viss mån. Th17 är involverade i den akuta fasen medan Th1 får en viss betydelse när sjukdomen övergår i kronisk fas. Det förefaller därmed relevant att blockera både IL-12 och, inte minst, IL-23, och därmed blockera både Th17 och Th22. Ustekinumab är just en sådan dubbelblockerande antikropp som binder till p40 som är gemensam för både IL-12 och IL-23. 

Utifrån positiva observationer från fallbeskrivningar där effekt av behandlingen hade observerats visade två randomiserade kontrollerade studier ingen signifikant effekt av ustekinumab. I den ena studien gavs endast två doser (vecka 0 och vecka 4) med bedömning av effekt i vecka 12 och vecka 24. I den andra studien observerades en tydlig trend i riktning mot effekt under behandlingen med ustekinumab, men effekten var inte signifikant jämfört med placebo. Det som dessa studier har visat är att eventuella nya studier med ustekinumab inte kan genomföras baserat på den dosering och de intervaller som användes i psoriasisstudierna. Studierna bör också vara längre eftersom vi vet att platån vid behandling av patienter med psoriasis kommer först efter vecka 24. Positiva utfall i fallstudier indikerar bättre effekt med kortare intervaller, till exempel var åttonde vecka.

Sekukinumab
På clinicaltrial.gov finns tre fas 2-studier registrerade som handlar om sekukinumab och AD. Den första studien var färdig vintern 2018, men än har inga resultat publicerats. De två andra studierna är pågående eller planeras att starta, och de kommer inte att vara färdiga före 2019/20. Anledningen till att studera IL-17-hämmare är att det vid endogen atopisk dermatit, atopisk dermatit hos asiater och atopisk dermatit hos barn har påvisats ett ökat inslag av aktivitet i Th17-axeln i jämförelse med exogen atopisk dermatit och atopisk dermatit hos européer/nordamerikaner. Studien, som avslutades i januari–februari 2018, jämför 22 patienter med endogen atopisk dermatit med 22 patienter med exogen atopisk dermatit för att se om sekukinumab kan ha en roll vid vissa typer av atopisk dermatit. Det är i nuläget inte känt när data från studien kommer att finnas tillgängliga.

Anti-interleukin-31/anti-interleukin-31-receptor
IL-31 tilhör IL-6-familjen. Detta cytokin produceras huvudsakligen av Th2-celler och i mindre grad av dendritiska celler, mastceller och monocyter. IL-31-nivåer i serum korrelerar med sjukdoms- och svårighetsgrad av AD. IL-31 är central i patogenesen för klåda vid atopisk dermatit, då ökade mängder av IL-31 och IL-31R (IL-31-receptor) har hittats på keratinocyterna, både på afficierad och icke-afficierad hud hos patienter med AD jämfört med friska individer. Andra fynd som ger stöd åt sambandet mellan IL-31 och klåda är att IL-31R är uppreglerad på keratinocyter av Th1-cytokinet INF-gamma, att IL-31R påvisats på dorsala ganglier och att genpåverkade möss som har mycket IL-31 kliar sig mer än de som har normalt/lite IL-31.

Nemolizumab
Nemolizumab är en monoklonal antikropp riktad mot IL-31R. På clinicaltrials.gov identifieras tre studier varav två är slutförda och en kommer att avslutas hösten 2018. I den första studien minskade klådan med 50 procent hos patienter behandlade med nemolizumab fyra veckor efter behandlingsstart jämfört med 20 procent i placebogruppen (p <0,05). Man såg också ökad sömnkvalitet och minskad användning av topikala kortikosteroider i den aktiva armen jämfört med placebogruppen. I denna studie registrerades inte sjukdomsaktivitet i huden i övrigt. 

I en 12-veckors fas 2-studie där nemolizumab gavs var fjärde vecka sågs en dos–responseffekt på klåda med 63,1 procents reduktion i högdosgruppen. Alla förändringar var signifikanta jämfört med placebo. Man såg också en dos–responseffekt med en EASI-reduktion som inte nådde signifikans jämfört med placebo efter 12 veckor (aktiv arm: cirka 41 procent EASI-reduktion mot 26,6 procent i placebogruppen). I extensionsstudien av denna studie, där alla deltagare fick nemolizumab i olika doseringar från vecka 12 till vecka 64, sågs ytterligare en betydande EASI-reduktion från vecka 0 på 75,8 respektive 78,9 procent i de två grupper som fick de högsta doseringarna. 

Det har också genomförts en fas 1-studie med en monoklonal antikropp (BMS-981164) mot IL-31 (inte receptorn). Studien avslutades våren 2015, men inga data har hittills publicerats.

TSLP (thymic stromal lymphopoietin) och anti-OX40
TSLP är ett keratinocytderiverat cytokin. Det har påvisats förhöjda värden i keratinocyter hos patienter med AD, i vävnadsprover där det samtidigt förelåg brott på hudbarriären och i serum hos både barn och vuxna med AD. Den ökade produktionen av TSLP i keratinocyterna främjas också av närvaro av Staphylococcus aureus. TSLP har en lång rad immunologiska effekter och kan bland annat aktivera myeloida dendritiska celler, ge ökad Th2-respons, aktivera mast- och NK-T-celler med mera. TSLP ger ökad Th2-aktivering genom att uppreglera OX40L-, CD80- och CD86-receptorer på dendritiska celler.

Detta medför att naiva T-lymfocyter stimuleras att bli cytokinproducerande Th2-lymfocyter. TSLP kan också i mindre omfattning direkt aktivera T-lymfocyter till Th2-celler. TSLP och OX40L ligger uppströms för blockad av IL-4 och bidrar teoretiskt till en förmodad klinisk effekt genom att dessa två blockeras på samma sätt som observerats för centrala cytokiner vid psoriasis. Här förefaller uppströms blockad för IL-17 av IL-23 kunna ge en ännu bättre klinisk respons än enbart blockad av IL-17.

Tezepelumab
Tezepelumab är en monoklonal antikropp som är riktad mot cirkulerande TSLP. En fas 1- och en fas 2-studie har genomförts. Trots att fas 2-studien avslutades 2016 föreligger inga publicerade resultat. Det är alltså inte känt i dag vilken betydelse som blockad av TSLP kan få i framtiden. En annan TSLP-hämmare (MK-8226) prövades i en fas 1-studie av AD. Denna studie avslutades relativt snabbt utan att någon orsak uppgavs. I övrigt pågår studier med tezepelumab på patienter med astma, kroniskt obstruktiv lungsjukdom, eosinofil esofagit och kattallergi där behandlingsmålet är reintroduktion av intolerans. 

GBR 830
Den monoklonala antikroppen GBR 830 är en OX40-antagonist. Det finns inga publicerade studier om effekt på atopisk dermatit, men läkemedelsbolaget skriver i ett pressmeddelande att 17 av 23 patienter som deltog i studien uppnådde minst EASI-50. En fas 2b-studie startades våren 2018.

Fezakinumab (ILV-094)
Detta är en antikropp som blockerar effekten av IL-22, som är central vid både akut och kronisk AD. En fas 2-studie pågår som ursprungligen planerades omfatta 60 patienter randomiserade 2:1 (aktiv:placebo). Resultat från denna studie finns i form av en posterpresentation och visar signifikant reduktion i SCORAD (46,2 procent mot 22,6 procent i placebogruppen, p <0,05) hos patienter som vid studiestart hade svår atopisk dermatit (SCORAD >50). För övrigt har en studie på patienter med psoriasis och en på patienter med reumatoid artrit genomförts, men resultaten har aldrig offentliggjorts och indikationerna tycks ha övergetts.

ARGX-112/LPO145
IL-22R-blockerare förhindrar bindning till receptorer av både IL-22 och IL-20. Fezakinumab blockerar endast IL-22-cytokinet. Fas 1-studie startar i maj 2018.

Småmolekylär behandling
• Janus associated kinase–signal transducer and activator of transcription(JAK-STAT)-hämmare
JAK-STAT-signalvägen aktiveras av flera cytokiner som är centrala i patogenesen vid atopisk dermatit. Vid aktivering av detta system förstärks den dysreglerade immunrespons som ses vid AD. Dessutom uppstår en förstärkning av Th2-cellresponsen, en ytterligare ökning av antalet eosinofiler och ett undertryckande av regulatoriska T-celler. När JAK-STAT-signalvägen aktiveras av IL-4, IL-13 och TSLP sker dessutom en uppreglering av uttrycket av epidermalt deriverade kemokiner i tillägg till en ökad produktion av en lång rad proinflammatoriska cytokiner. Samtidigt sker en nedreglering av strukturella epidermala proteiner som filaggrin, involukrin och lorikrin med påföljande reduktion av hudbarriärfunktionen. Nedreglering av produktionen av AMP (antimikrobiella proteiner – kroppens egenproducerade antibiotika), som B-defensin och LL-37 (katelecidin), medför en ökad risk för infektioner associerade med AD. 

Förväntningarna är således stora på att behandlingseffekt ska åstadkommas genom blockad av denna signalväg som fungerar som den mest centrala signalvägen som AD-typiska Th2-cytokiner stimulerar för att driva sjukdomsprocessen framåt. Fyra olika monomerer av JAK-receptorerna JAK 1-3 och TYK 2 (tyrosinkinas) har identifierats. Dessa kan sättas samman på flera sätt när de bildar den funktionella JAK-receptorn (heterodimern som består av två monomerer) och förklarar till stor del alla de intracellulära reaktioner som aktivering av denna receptor kan medföra. En intressant liten detalj värd att notera är att medan det vid både psoriasis och alopecia areata endast har identifierats en uppreglerad JAK-signalväg, så sker vid atopisk dermatit en ökad signalöverföring genom alla fyra januskinaserna. Detta är ytterligare ett exempel på att patogenesen vid och behandlingen av AD är mer komplicerad och sammansatt än för exempelvis psoriasis. 

Topikala JAK-hämmare
När det gäller lokala JAK-hämmare har jag identifierat tre olika, nämligen tofacitinib, ruxolitinib och delegocitinib.

• Delegocitinib (JTE-052/LEO124249) visade i en fas 2-studie med 327 japanska vuxna atopiker med måttlig till svår sjukdom signifikant EASI-reduktion efter fyra veckor. Denna effekt var jämförbar med den hos deltagare som hade fått topikal takrolimus i studien.

• Tofacitinib visade lika uppmuntrande resultat i en fas 2-studie från 2016 där man prövade en 2-procentig lokal salva. Resultatet var en signifikant EASI-reduktion jämfört med placebo (bäraren i salvan).

• Ruxolitinib har undersökts i en fas 2-studie på atopisk dermatit som avslutades i mars 2018, och än så länge föreligger inga resultat. Inga fas 3-studier av topikala JAK-hämmare har hittills startats på patienter med AD. 

Systemiska JAK-hämmare
• Tofacitinib: Tofacitinib hämmar cytokinet IL-4 direkt med påföljande minskning av inflammation. Studier pågår med tofacitinib för psoriasis, atopisk dermatit och alopecia areata. Eftersom tofacitinib är en så kallad pan-JAK-hämmare hämmar den alla JAK-receptorerna (JAK 1–3) med ökad risk för biverkningar, vilket också har rapporterats vid användning i större doser i vissa studier.

• Baricitinib: Detta är en JAK 1- och JAK 2-blockerare. En fas 2-studie har genomförts med 124 patienter med AD. Man fann signifikant fler patienter som uppnådde EASI-50 i gruppen som fått barcitinib 4 mg (61 procent) än i gruppen som fått placebo (37 procent). Toleransen var generellt god trots en något ökad infektionsrisk och en liten risk för låga neutrofiler och Hb.

Övriga systemiska JAK-hämmare:
• Upadacitinib: Fem studier kan identifieras på clinicaltrial.gov, men ingen av dessa är avslutade utan antingen pågående (färdig inkluderad) eller i rekryterings-/planeringsfas. Preliminära data från en fas 2-studie med 167 patienter med AD ska ha visat EASI-90-respons och IgA 0–1 i vecka 16 hos 50 procent av patienterna behandlade med 30 mg per dag.

Preliminära data presenterade på EADV-2017 om JAK-hämmaren med den kryptiska beteckningen PF-04965842 visade att 44 procent av dem som fick 200 mg av det aktiva ämnet uppnådde IgA 0–1.

• Lp0184: Systemisk JAK 1-hämmare i utvecklingsfasen. Inga kliniska studier.

Fosfodiesteras(PDE)-hämmare (krisaborol)
Leukocyter hos patienter med atopiskt eksem har ökad PDE-aktivitet jämfört med hos icke-atopiker. Denna ökade aktivitet tycks vara ett pan-atopiskt problem då den också har påvisats hos dem med allergisk rinit utan atopisk dermatit. Den ökade PDE-aktiviteten medför ökad histaminfrisättning och IgE-produktion. Baserat på tidiga observationer utförda på 1980-talet, då man påvisade att PDE-blockad kunde normalisera basofil histaminfrisättning och IgE-produktion i lymfocyter, valde man att gå vidare med kliniska studier av topikala PDE-4-hämmare, och dessa studier visade signifikant bättre effekt på det atopiska eksemet än behandling med placebo. Effekten var tyvärr svagare än den man fann vid användning av lokala steroider. 

På grund av detta var det inte aktuellt att satsa på vidareutveckling av lokala PDE-4-hämmare och det tog många år innan den första PDE-4-hämmaren (krisaborolsalva) godkändes av FDA (2014-12-16) och EMA (2015-03-18). Preparatet kan användas för behandling av barn från två års ålder med lindrig till måttlig atopisk dermatit. Krisaborol har särskilt god effekt på klåda och dämpar i övrigt inflammation i huden. Den tolereras väl och den vanligaste biverkningen är viss smärta på applikationsstället (4,4 procent i en studie). För kortisonskeptiker kan topikal PDE-4-hämning vara ett behandlingsalternativ vid lindriga eksemförändringar, inte minst för att garantera bättre patientuppföljning. 

Apremilast
Apremilast är en peroral PDE-4-hämmare och godkänd för användning vid obstruktiv lungsjukdom, psoriasis och psoriasiasrtrit i hela Europa förutom Norge. I en öppen pilotstudie på vuxna med atopisk dermatit fann man signifikant reduktion av EASI, klåda och DLQI. Trots de positiva resultaten måste dessa verifieras i större fas 3-studier, något som låter vänta på sig.

CRTH-receptorantagonister
Receptorer på cellytan hos Th2 kan binda prostaglandin D2 och därmed främja inflammation. CRTH2-aktivering antas vara involverad i utvecklingen av allergi och i Th2-stimulering. Två småmolekylära CRTH2-antagonister har undersökts i fas 2-studier (fevipiprant och timapiprant), men inga studier har publicerats. Vid genomgång av tillgänglig information från clinicaltrial.gov tycks det föreligga en marginell EASI-förbättring för fevipiprant och försämring för timapiprant som kan förklara att det saknas publicerat material.

Histamin-4-recepterblockad
I dag rekommenderas inte H1R-blockad i behandlingen av atopisk dermatit på grund av bristande effekt. I början av 2000-talet upptäckte man att H4R påverkade immunresponsen och därmed också kunde tänkas påverka patogenesen vid atopisk dermatit. Den första studien med H4R-antagonisten JNJ-39758979 visade god effekt på inflammation och klåda vid AD hos japanska patienter, men studien avslutades då två deltagare utvecklade uttalad agranulocytos. En annan studie har nyligen genomförts som antas bli publicerad i J Allergy Clin Immunology hösten 2018. Detta var en randomiserad kontrollerad studie där man jämförde H4R-blockeraren ZPL-3893787 med placebo på 98 vuxna patienter med måttlig till svår atopisk dermatit. Resultat som läckt ut visar EASI-reduktion på 50 procent. 

Lipoxiner
Detta är endogena, antiinflammatoriska molekyler som härrör från metabol nedbrytning av arakidonsyra. Dessa molekyler aktiveras vid inflammation och har förmågan att hämma produktionen av proinflammatoriska cytokiner som IL-12 och IL-13 i tillägg till en del leukotriener. I en randomiserad kontrollerad studie på patienter i åldrarna 1–12 år med atopisk dermatit jämfördes lipoxinkräm (LXA4) med mometasonfuroatkräm. Studien visade att lipoxin reducerade symtomen och förbättrade livskvaliteten lika bra som stark topikal kortikosteroidsalva. 

Behandling av klåda vid atopisk dermatit
Här finns mycket spännande, men kort sammanfattat görs studier på NK1-receptorantagonister (tradipi-
tant och serlopitant) ock κ-opioid-receptoragonister (asimadolin). Dessutom är IL-31 en central aktör, och studier pågår. Två större fas 2-studier på serlopitant (450 patienter med AD) respektive asimadolin har nyligen avslutats, men resultaten är inte kända.

Slutsats

Det forskas intensivt för att hitta nya och bättre behandlingsmetoder vid atopisk dermatit. Hittills tycks resultaten vara mest spännande för IL-13- och IL-22-blockad när det gäller klinisk effekt och IL-31-blockad för behandling av klåda. Flera av de småmolekylära behandlingsalternativen verkar också spännande och flera kliniska studier pågår för att visa deras effekt. I framtiden kan vi hoppas på målinriktad och individuell behandling baserat på den enskilda patientens biomarkörprofil och en ännu större förståelse av patogenesen vid atopisk dermatit.