Modeller för astmaexacerbation avslöjar mekanismer för defekt virusförsvar

Effektiv behandling av svår astma – utmaningen är att hitta rätt patienter

Celeste Porsbjerg | Dec 2018 | |

Celeste Porsbjerg
professor, överläkare,
klinisk forskningslektor,
Lungmedicinsk avdelning,
Lungmedicinsk forskningsenhet,
Bispebjerg och Frederiksberg Hospital

Astma är en sjukdom med flera undergrupper som ska behandlas på olika sätt. Det råder dock inte konsensus om hur de olika fenotyperna ska definieras. Ur ett pragmatiskt, kliniskt perspektiv kan fenotypiska drag användas i den dagliga kliniska behandlingen till mer målinriktade behandlingar.

De allra flesta patienter med astma kan uppnå tillfredsställande behandling med traditionell astmamedicin, men 5–10 procent av dem behöver annan behandling. De har antingen svårt att uppnå kontroll med standardbehandling eller behöver högdosbehandling för att upprätthålla symtomkontroll men förlorar den när dosen titreras ner. Patienterna upplever frekventa exacerbationer och flera inläggningar, och de hälsoekonomiska utgifterna är högre än för patienter med lindrigare astma.

Denna grupp patienter är kandidater till de nyare biologiska läkemedel som vi har tillgång till i dag. Dessa läkemedel är generellt oerhört effektiva och för en del patienter är behandlingen revolutionerande. Vi har upplevt att patienter tack vare de nya behandlingsmöjligheterna har kunnat återuppta ett aktivt arbetsliv efter att ha förlorat kontakten med arbetsmarknaden till följd av sin astma.

Det är samtidigt en elegant behandling som blockerar vissa vägar i immunsystemet som är viktiga i behandlingen av astma. Om vi jämför med exempelvis biologiska läkemedel för behandling av reumatiska sjukdomar, så har dessa mycket bättre effekt på immunsystemet än biologiska läkemedel för behandling av astma. Den kliniska konsekvensen av detta är att de biologiska astmaläkemedlen har färre biverkningar.  

I kliniken har vi dock den utmaningen att de nya läkemedlen är dyra och inte ger effekt för alla. Därför måste vi välja rätt patienter. Samtidigt måste vi kontrollera att de patienter som har okontrollerad astma också har svår astma. Vi vet att det generellt endast går att ställa diagnosen svår astma hos cirka 10 procent av de patienter som vi misstänker har sjukdomen.

Behandling med biologiska astmaläkemedel
• Behandling av eosinofil astma
Vid svår eosinofil astma ser man även vid behandling med höga doser inhalationssteroider eosinofil luftvägsinflammation och höga eosinofilantal i perifert blod (>300 celler/mikroliter). Uppskattningsvis hälften av alla patienter med svår astma har denna typ. 

Det finns tre godkända biologiska läkemedel för svår astma: Fasenra (benralizumab), Nucala (mepolizumab) och Cinqaero (reslizumab). De är alla rekombinanta humaniserade monoklonala antikroppar riktade mot humant interleukin-5, som har betydelse för produktionen av eosinofila granulocyter. Nucala och Cinqaero binder till interleukin-5, medan Fasenra binder till receptorer på eosinofila granulocyter. Det betyder att produktionen av eosinofila granulocyter minskar och cellerna får svårare att överleva. Vid eosinofil astma har patienterna förhöjda eosinofilnivåer i blodet. Gränsen för eosinofili är normalt 0,45 för värdet på blodprovet, medan gränsen för att sätta in behandling är 0,3. 

De tre biologiska läkemedel som är godkända för svår eosinofil astma har olika verkningsmekanismer, men benralizumab hämmar de eosinofila granulocyterna i högre grad än de övriga läkemedlen. Det är dock oklart om denna skillnad har klinisk betydelse. Det saknas jämförande undersökningar mellan de tre preparaten och därför vet vi inte om det finns några kliniska skillnader. Vi vet dock att alla tre preparaten minskar antalet exacerbationer, vilket är det primära syftet. Samtidigt har mindre studier visat att det går bra att byta till ett annat biologiskt läkemedel.

Behandling av allergisk astma
Vi har ett biologiskt läkemedel, Xolair (omalizumab), som är indicerat för allergisk astma. Det har varit tillgängligt i flera år och därför har vi god erfarenhet av att använda preparatet. Det är en humaniserad rekombinant IgG1-monoklonal antikropp som minskar risken för exacerbationer. Xolair binder specifikt till humant IgE, vilket reducerar mängden fritt IgE och därmed risken för allergiska reaktioner. Patienter med svår allergisk astma kan också ha en eosinofil komponent. Om behandling med Xolair inte räcker kan man byta till ett av de tre biologiska läkemedel som är godkända för svår refraktär eosinofil astma.

Oklara kliniska problemställningar
Det går att kombinera två biologiska läkemedel mot astma med god effekt, men vi saknar kunskap på området. Vi vet alltså inte vilka patienter med svår
astma som med fördel kan behandlas med två olika biologiska läkemedel. 

Vi förväntar oss att behandlingen av svår astma med tiden ska bli mer individualiserad och att vi på sikt ska kunna individualisera behandlingen av den enskilda patienten på ett bättre sätt utifrån astmasjukdomens fenotyp. Denna utveckling har redan inletts, då flera nya läkemedel med andra verkningsmekanismer är under utprovning. Vi förväntar oss att dessa kommer att påverka den inflammatoriska processen på en högre nivå och därför förmodligen kommer att ha effekt på både eosinofil och allergisk astma.

Frågan om huruvida det går att göra uppehåll i den biologiska behandlingen är också olöst. Kan man till exempel göra uppehåll i behandlingen om patienten inte har haft återfall på två år? För att få svar på detta har vi sökt stöd från Region Hovedstadens Forskningsfond till ett forskningsprojekt där vi vill undersöka om sjukdomskontrollen påverkas om man långsamt ökar intervallet mellan behandlingarna. Om det visar sig gå bra kommer patienterna att på sikt kunna avsluta behandlingen. Det är dock ännu osäkert om pengar kan beviljas till detta projekt.

Förmodligen behöver vissa patienter livslång behandling med biologisk medicin, medan andra kan trappa ner. Vi måste också se till att patienterna känner sig trygga med detta, då många av dem har varit svårt drabbade av astmasjukdomen och därför kan känna oro för att trappa ner på en behandling som har haft stor effekt och kanske förändrat deras vardag påtagligt. 

Vi hoppas att vår databas över behandling av svår astma ska kunna ge svar på detta genom att vi framöver kommer att följa hur det går för patienter som behandlas med biologisk astmamedicin.

Läs mera:
Nordic consensus statement on the systematic assessment and management of possible severe asthma in adults.
Celeste Porsbjerg et al. EUROPEAN CLINICAL RESPIRATORY JOURNAL, 2018 VOL. 5, 1440868
https://doi.org/10.1080/20018525.2018.1440868