Volymen av MS-lesioner förutspår kognitiv försämring långt senare

Russell Ouellette | Dec 2018 | #0071A7 |

Russell Ouellette
doktorand,
Institutionen för
klinisk neurovetenskap,
Karolinska institutet

Michael Plattén,
doktorand,
Institutionen för klinisk neuro­vetenskap,
Karolinska institutet,
Skolan för kemi,
bioteknologi och hälsa,
Kungliga Tekniska högskolan

Tobias Granberg,
med.dr, forskargruppsledare,
Institutionen för
klinisk neurovetenskap,
Karolinska institutet

Kognitiv funktionsnedsättning kan vara ett av de första symtomen vid multipel skleros (MS) och har påtaglig inverkan på den hälsorelaterade livskvaliteten för de som drabbas.1,2 Kognitiv funktionsnedsättning rapporteras förekomma i en frekvens av cirka 43–70 procent vid MS.2,3 

Denna uppskattning kan dock vara en underskattning, eftersom de underliggande studierna huvudsakligen är tvärsnittliga och inte alltid avspeglar alla stadier av sjukdomen; exempelvis studeras sällan personer med MS i sen sekundärprogressiv fas.3 I klinisk praxis kan den kognitiva påverkan också förbli subklinisk till dess att utförlig neuropsykologisk testning utförs med brett testbatteri.1,4 

Magnetkamera (MR) är som bekant ett av de viktigaste parakliniska verktygen vid MS och bidrar till tidig diagnostik och förbättrad terapiutvärdering.5,6,7 MR-undersökningar av hjärnan är därför sedan länge en del av klinisk rutin, men initialt var tillgängligheten till MR begränsad, inte minst avseende 3D-sekvenser som krävs för volumetrisk analys. 

Detta medför att det enbart finns enstaka studier med långtidsdata från volumetrisk MR och dessa studier har sällan utförts i kombination med utförlig neuropsykologisk testning då de kognitiva aspekterna av MS uppmärksammats i större utsträckning på senare tid.3 Vår kunskap om kopplingen mellan MR-fynd och kognitiv dysfunktion i ett långtidsperspektiv är därför begränsad. 

Vi har genomfört en studie med en unik kombination av neurologisk, neuropsykologisk och radiologisk långtidsuppföljning. Vi ville här klarlägga vilken utveckling avseende kognitiv och fysisk funktionsnedsättning som på sikt kan förväntas vid MS och vilka MR-korrelat dessa kliniska fynd har. Slutligen ville vi försöka identifiera vilka volumetriska MR-mått som kan utgöra prediktiva biomarkörer för framtida kognitiv dysfunktion vid MS. 

Metod
Vi utgick från en kohort av personer med MS som följts med neurologiskt status, bred neuropsykologisk testning och MR av hjärnan över 18 års tid vid Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge. Kohorten bestod initialt av 37 patienter med MS som var representativa för MS-mottagningens verksamhet vid Neurologkliniken (26 kvinnor, 11 män; medelålder 42 ± 10 år; sjukdomsduration 11 ± 8,5 år, 23 RRMS, 11 SPMS, 3 PPMS; median EDSS 4,5 med spann 0,0–8,0). 

Samtliga deltagare följdes upp efter nio år och ytterligare en uppföljning genomfördes 18 år efter studiestarten; då kvarstod 23 deltagare. Bortfallen orsakades av dödsfall (5), uttalad fysisk funktionsnedsättning (3), MR-kontraindikation (3) och avböjd medverkan (3). Totalt representerade patienternas sjukdomsduration över studietiden fem decennier (0–46 års sjukdomsduration) med i snitt 27 ± 6,9 års sjukdomsduration. Vid den sista uppföljningen rekryterades 23 ålders- och könsmatchade kontroller. En mer utförlig beskrivning av deltagarnas demografi återfinns i originalartikeln.8

Samtliga deltagare genomgick neurologiskt status med Expanded Disability Status Scale (EDSS) och standardiserad neuropsykologisk testning. Samma neurolog och neuropsykolog utvärderade patienterna vid samtliga tre tillfällen. Det neuropsykologiska testbatteriet bestod av fyra tester:
Symbol Digit Modality Test (SDMT), avspeglande informationsprocesshastighet. 

Rey-Osterrieth Complex Figure Test Copy (ROCFT), avspeglande visuospatial förmåga. 

FAS Test, avspeglande verbalt ordflöde.

Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) med kodning och 30-minuters retention, avspeglande verbal inlärning och minnesfunktioner.

Testerna normaliserades med avseende på ålder, kön och utbildningsnivå, och kognitiv funktionsnedsättning definierades som minst ett testresultat >2 standarddeviationer under normalvärdet. Med syftet att beskriva den övergripande kognitiva funktionen utfördes en principalkomponentanalys av de fyra testresultaten för att erhålla ett globalt kognitivt index. 

Jämförbara 3D T1-viktade MR-bilder av hjärnan förvärvades vid 9- och 18-årsuppföljningarna med 1,5 T magnetkamera. T2-viktade fluid-attenuated inversion recovery-bilder (FLAIR) samlades in för segmentering av lesioner. Automatiserad volumetrisk analys med FreeSurfer och Lesion Segmentation Toolbox genomfördes med manuell korrektion för att erhålla volumetriska mätvärden av vävnadskomponenter (grå substans, vit substans och lesioner) samt tre strukturer av särskilt neuropsykologiskt intresse (corpus callosum, thalami och hippocampi), segmenteringar av de sistnämnda exemplifieras i figur 1. 

Resultat
Det sågs en kontinuerlig progress av både kognitiv och fysisk funktionsnedsättning under studietiden. På gruppnivå sågs en närmast linjär utveckling av den kognitiva funktionsnedsättningen, visualiserat i figur 2A. På sikt utvecklade nästintill alla deltagarna med MS kognitiv svikt. 

Kognitivt index var måttligt starkt korrelerat till EDSS (p = -0,47, p <0,001). Det fanns dock individuella skillnader där vissa personer drabbades av huvudsakligen kognitiv eller fysisk funktionsnedsättning. Till exempel identifierades sex patienter som hade uttalade fysiska funktionsnedsättningar, men relativt intakt kognitiv funktion (figur 2B); av dessa hade majoriteten lesioner även spinalt när MR ryggmärg hade genomförts. 

Av de kognitiva testerna påvisade SDMT den största andelen funktionsnedsättning (40 procent) följt av ROCFT (24 procent), RAVLT-kodning (18 procent), FAS (17 procent) och RAVLT-retention (9 procent). Över tid sågs dock den största relativa förändringen i ROCFT, medan SDMT och RAVLT påvisade mer måttliga förändringar och FAS var stabilt under hela sjukdomsförloppet. 

Även MR-måtten påvisade en relativt kontinuerlig progress över tid på gruppnivå men med stora individuella variationer. Lesionsvolymen ökade med i genomsnitt 7,2 procent per år och den årliga atrofiutvecklingen var måttligt uttalad i både grå (1,3 procent) och vit substans (0,70 procent). Corpus callosum visade sig ha den snabbaste atrofitakten (2,5 procent per år), följt av talamus (0,20 procent). En paradoxal ökning av volymen sågs för hippocampus (-0,56 procent). 

Patienternas övergripande kognitiva funktion, det kognitiva indexet, visade sig korrelera med MR-måtten, såsom illustreras i figur 3. Multipel linjär regression påvisade att det kognitiva indexet huvudsakligen var associerat med volymen av lesioner och corpus callosum (β = −0,48, p <0,001; β = 0,39, p = 0,002), vilket även gällde SDMT (β = −0,52, p <0,001; β = 0,35, p = 0,006) och RAVLT-kodning (β = −0,43, p <0,003; β = 0,36, p = 0,011). Endast lesionsvolymen var signifikant associerad med RAVLT-retention (β = −0,61, p <0,001) och endast corpus callosum-volymen med ROCFT-kodning (β = 0,45, p = 0,003). FAS var å andra sidan associerat med volymen av lesioner och hippocampus (β = −0,55, p <0,001; β = -0,37, p = 0,005).

Baserat på den första MR-undersökningen undersökte vi, korrigerat för den kognitiva funktionen vid MR-undersökningen, den prediktiva associationen av MR-måtten med det kognitiva utfallet knappt nio år senare. Vi fann då att lesionsvolymen hade ett oberoende prediktivt värde (β = −0.35, p = 0,008).

Slutsats

Med hjälp av en unik kombination av neurologisk, neuropsykologisk och radiologisk uppföljning studerade vi utvecklingen av kognitiv och fysisk funktionsnedsättning samt deras MR-korrelat. Vi fann att nästintill alla personer med MS på sikt utvecklar kognitiv svikt. Analogt med tidigare neuropsykologiska studier fann vi en påtaglig kognitiv påverkan främst på informationsprocesshastighet och minnesfunktion.9 Den kontinuerliga försämringen talar för att terapier och/eller rehabiliteringsinterventioner som riktar sig mot kognitiv försämring skulle kunna vara av värde under hela sjukdomsförloppet.

Kopplingen mellan kognitiv och fysisk funktionsnedsättning var endast måttlig eftersom en del deltagare huvudsakligen var drabbade av fysisk respektive kognitiv funktionsnedsättning. En övervikt av fysisk funktionsnedsättning tycks kunna förklaras av spinala lesioner, men ett frågetecken kvarstår kring mekanismen hos deltagarna som hade stark kognitiv funktionsnedsättning men bevarad mobilitet. Med tanke på betydelsen av kortikal patologi för kognitiv funktion vid MS10 kan kortikala lesioner sannolikt antas ha bidragit till diskrepansen. Dedikerad avbildning, helst med 7 T, skulle dock krävas för att testa denna hypotes.

SDMT är det primärt rekommenderade kognitiva testet vid MS,11 och flitigt använt i Sverige. SDMT identifierade förvisso flest personer med kognitiv svikt, men våra fynd talar för att ROCFT tycks vara känsligare för progressen av den kognitiva påverkan vid MS. ROCFT kan således vara ett lämpligt komplement till SDMT i de fall då kognitiv försämring är särskilt viktig att fånga upp. 

Intressant nog tycks lesionsvolymen ha ett oberoende prediktivt värde i att förutsäga den kognitiva funktionen så långt fram som nästan ett decennium senare. Med tanke på att den svenska nationella standarden för MR vid MS rekommenderar att man ska utföra en 3D FLAIR,12 så hoppas vi att detta kan utgöra basen för en validering av våra fynd i större skala och på sikt möjliggöra implementering av sådana mått i svenska MS-registret. 

Slutligen hoppas vi att denna studie kan utgöra en inspirationskälla för framtida långtidsuppföljningar med tvärprofessionell kompetens. 

För den som vill läsa mer utförligt om studien och dess resultat hänvisar vi vänligen till originalartikeln.8

Intressekonflikter: Inga.

Referenser

1. Rao SM, Leo GJ, Bernardin L, Unverzagt F. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis.: I. Frequency, patterns, and prediction. Neurology 1991 May 1;41(5):685–691. 2. Chiaravalloti ND, DeLuca J. Cognitive impairment in multiple sclerosis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 2008;7:13. 3. Rocca MA, Amato MP, De Stefano N, Enzinger C, Geurts JJ, Penner I-K, et al. Clinical and imaging assessment of cognitive dysfunction in multiple sclerosis. The Lancet Neurology 2015 Mar;14(3):302–317. 4. Strober LB, Rao SM, Lee J-C, Fischer E, Rudick R. Cognitive impairment in multiple sclerosis: An 18 year follow-up study. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2014 Jul;3(4):473–481. 5. MAGNIMS study group. MAGNIMS consensus guidelines on the use of MRI in multiple sclerosis – establishing disease prognosis and monitoring patients: Evidence-based guidelines. Nature Reviews Neurology 2015 Oct;11(10):597–606. 6. Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, De Stefano N, Evangelou N, Kappos L, et al. MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines. The Lancet Neurology 2016 Mar;15(3):292–303. 7. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. The Lancet Neurology 2018 Feb;17(2):162–173. 8. Ouellette R, Bergendal Å, Shams S, Martola J, Mainero C, Kristoffersen Wiberg M, et al. Lesion accumulation is predictive of long-term cognitive decline in multiple sclerosis. Multiple Sclerosis and Related Disorders 2018 Apr;21:110–116. 9. Moccia M, Lanzillo R, Palladino R, Chang KC-M, Costabile T, Russo C, et al. Cognitive impairment at diagnosis predicts 10-year multiple sclerosis progression. Multiple Sclerosis Journal 2016 Apr;22(5):659–667. 10. Louapre C, Govindarajan ST, Giannì C, Madigan N, Nielsen AS, Sloane JA, et al. The association between intra- and juxta-cortical pathology and cognitive impairment in multiple sclerosis by quantitative T 2 * mapping at 7 T MRI. NeuroImage: Clinical 2016 Feb;12:879–886. 11. Langdon D, Amato M, Boringa J, Brochet B, Foley F, Fredrikson S, et al. Recommendations for a Brief International Cognitive Assessment for Multiple Sclerosis (BICAMS). Multiple Sclerosis Journal 2012 Jun;18(6):891–898. 12. Vågberg M, Axelsson M, Birgander R, Burman J, Cananau C, Forslin Y, et al. Guidelines for the use of magnetic resonance imaging in diagnosing and monitoring the treatment of multiple sclerosis: recommendations of the Swedish Multiple Sclerosis Association and the Swedish Neuroradiological Society. Acta Neurologica Scandinavica 2017 Jan 1;135(1):17–24.