Förbättrings- och förändringsarbete inom reumatologi

Epigenetisk forskning inom multipel skleros: fokus på DNA-metylering

Galina Zheleznyakova | Mar 2019 | #0071A7 |

Galina Zheleznyakova
postdok,
Centrum för molekylärmedicin,
Institutionen för klinisk
neurovetenskap,
Karolinska institutet

Susanna Brauner
läkare, forskare,
Centrum för molekylärmedicin,
Institutionen för klinisk
neurovetenskap,
Karolinska institutet

Maja Jagodic,
docent, forskargruppsledare,
Centrum för molekylärmedicin,
Institutionen för klinisk
neurovetenskap,
Karolinska institutet

Epigenetiska förändringar är ärftliga förändringar av genuttryck som inte kodas i DNA-sekvensen. Som exempel bibehålls cellspecifika uttryck av gener genom epigenetiska förändringar i samband med att celler delar sig.  Epigenetiska mekanismer, såsom DNA-metylering, posttranslationella modifieringar av histoner samt icke-kodande RNA, är en viktig länk i samspelet mellan gener och miljöfaktorer. Studier av epigenetiska förändringar kan hjälpa oss att förstå hur olika riskfaktorer bidrar till att öka risken för att utveckla multipel skleros (MS). DNA-metyleringsstudier i MS Vid DNA-metylering sätts en extra metylgrupp till DNA-molekylen med hjälp av DNA-metyltransferaser (DNMT). DNMT1 är ansvarig för att DNA-metyleringen består vid celldelning, medan DNMT3A och DNMT3B utför de novo-metylering.1 DNA-metylering vid promotorregioner leder vanligtvis till att genuttrycket minskas eller helt tystas, eftersom metyleringen stör bindningen av transkriptionsfaktorer.  Flera studier har visat att DNA-metylering kan spela en mer komplex roll vid reglering av genuttryck genom att påverka tiden (elongeringen) och själva avslutandet av transkriptionen2 samt även bidra till kromatinförändringar och gensplitsning.3 Demetylering sker antingen passivt eller aktivt och förmedlas av så kallade ten-eleven translocation (TET)-enzymer4 Ett förändrat uttryck av gener som är viktiga vid metylering, såsom DNMT1, TET2 och TET3, har observerats hos patienter med MS vilket tyder på att DNA-metyleringsförändringar är involverade i MS-patogenesen.5 DNA-metyleringsförändringar har studerats både på helgenomsnivå och på genspecifik nivå, såväl i perifert blod som i delar av centrala nervsystemet (CNS)6 hos patienter med MS. Vi kommer här att sammanfatta några av de mest relevanta resultaten: • I studier av hela epigenomet i perifera blodceller (PBMC), monocyter och CD4+-T-celler har man observerat olika metyleringsprofiler hos patienter med MS jämfört med friska kontroller, särskilt i humant leukocytantigen(HLA)-genregionen.7,8 Vi har nyligen rapporterat att HLA-DRB1*15:01-varianten (vilken är den främsta MS-riskfaktorn) är hypometylerad vid MS. Detta leder till ett ökat HLA-DRB1-uttryck, vilket i sin tur är kopplat till en ökad risk att utveckla MS.8...