Histamindihydroklorid utövar NOX2-beroende antileukemisk effekt vid monocytära former av akut myeloisk leukemi

Roberta Kiffin | Mar 2019 | Onkologi / Hematologi |

Roberta Kiffin
med.dr, forskare,
Avdelningen för infektionssjukdomar,
Institutionen för biomedicin,
Sahlgrenska akademin,
Göteborgs universitet

Kristoffer Hellstrand,
överläkare, docent,
Avdelningen för
infektionssjukdomar,
Institutionen för biomedicin,
Sahlgrenska akademin,
Göteborgs universitet

Anna Martner,
forskarassistent, docent,
Avdelningen för
infektionssjukdomar,
Institutionen för biomedicin,
Sahlgrenska akademin,
Göteborgs universitet

Vid akut myeloisk leukemi (AML) ansamlas omogna myeloiska celler i blod och benmärg.1 De flesta patienter uppnår komplett remission efter cytostatikabehandling, men återfall är vanliga och bidrar till att endast 30–40 procent av patienter med AML lever i fem år efter diagnos. Histamindihydroklorid (HDC) i kombination med interleukin-2 (IL-2) i låg dos är en återfallsförebyggande behandling som är tillgänglig för patienter med AML inom EU.2  HDC-komponenten tycks vara avgörande för behandlingens effektivitet då flera studier har visat att monoterapi med IL-2 inte skyddar mot återfall vid AML.3,4 HDC har visats kunna förhindra syreradikalproduktion från det myeloida NADPH-oxidaset, NOX2, genom agonistisk stimulering av H2-receptorer (H2R).5 Den detaljerade mekanismen för de återfallsförebyggande egenskaperna hos HDC är dock ofullständigt utredd.  AML är en heterogen sjukdom som kan uppkomma till följd av många olika mutationer och kromosomtranslokationer, vilka i sin tur påverkar den maligna klonens fenotyp, differentieringsgrad och proliferation.1 Post hoc-analyser av en klinisk fas III-studie som undersökte effekter av behandling med HDC/IL-2 vid AML talar för att den återfallsförebyggande effekten är mest uttalad för patienter med monocytär AML (FAB-klass M4 och M5).  Vid monocytära former av AML producerar den maligna klonen NOX2-deriverade syreradikaler, vilket kan hämmas av HDC via H2R6 I en nyligen publicerad studie har vi visat att HDC utövar direkta prodifferentierande effekter på monocytära leukemiska celler,7 vilket skulle kunna förklara varför patienter med monocytär AML tycks svara gynnsamt på behandling med HDC/IL-2. HDC främjar differentiering av monocytära AML-celler För att kartlägga direkta effekter av HDC på myeloiska celler odlades den monocytära humana AML-cell-injen PLB-985 och dess NOX2-defekta motsvarighet (NOX2-/- PLB-985) med HDC. Flödescytometrisk analys visade att endast intakta PLB-985 celler, men inte motsvarande NOX2-/--celler, svarade på HDC genom ökat uttryck av differentieringsmarkörerna CD11b och FPR1.  Även primära leukemiceller från patienter med monocytär AML uppvisade ökad mognadsgrad efter behandling med HDC. I dessa...