Targeting JNK1 för att hämma migration av kolonkarcinomceller

Mohamed Jemaà | Mar 2019 | Onkologi / Hematologi |

Mohamed Jemaà
fil.dr, postdok,
Institutionen för laboratoriemedicin,
Avdelningen för transnationell
cancerforskning, Lunds universitet

Kolorektal cancer är en av de mest förekommande cancerdiagnoserna och den tredje vanligaste orsaken till cancerrelaterad död. Spridning av cancern är den främsta orsaken till dödlighet hos dessa patienter.  Följaktligen behöver vi utveckla och karaktärisera nya cancerläkemedel som begränsar kolorektal cellspridning och metastasering. I denna studie fann vi att de små molekylerna reversine och SP600125 minskar migrationspotentialen hos humana kolonkarcinomceller.  En kopplad kinasprövning med bioinformatikmetoder identifierade c-Jun N-terminalkinas(JNK)-kaskaden som den huvudsakliga signaleringsvägen som inhiberas av reversine. Knockdown-experiment och farmakologisk hämning identifierade JNK1 men inte JNK2 som ett nedströms effektmål vid cancercellers migration.  Experiment med xenotransplantat bekräftar effekten av JNK-hämning på koloncancercellers metastatiska potential. Dessa resultat belyser effekten av individuella JNK-isoformer i cancercellsmetastaser och föreslår SP600125 och reversine (och deras analoger/derivat) som nya anticancermolekyler för behandling av patienter med koloncancer. Kolorektalcancer (CRC) är en av de vanligaste cancertyperna och en viktig orsak till cancerrelaterad död över hela världen.1 Trots betydande förbättringar i CRC-diagnoser och behandlingar är överlevnaden bland patienter med CRC fortfarande låg på grund av cancercellsmetastaser.2 I denna studie identifierades reversine och SP600125 som potenta inhibitorer av migration och metastasering av koloncancerceller. Dessa små molekyler är effektiva genom störning av JNK1-signalering. Resultat Reversine och SP600125 inhiberar migration av kolonkarcinomceller in vitro. Genom att använda OrisTM-screeningsanalys3 och en inhemsk läkemedelsbank identifierade jag två små molekyler, reversine och SP600125, som hämmare av koloncancercellers migration in vitro (figur 1). Denna upptäckt bekräftades med användning av flera in vitro-analyser, nämligen sårläkningstestet, den tvådimensionella kiselinsatsanalysen, den individuella cellspårningsanalysen samt Boydenkammare-analysen.  Vidare bekräftade jag att antimigrationseffekten inte beror på stopp i celldelningen eller på celltoxicitet. Varken reversine eller SP600125 är cytotoxiska i icke cancerframkallande celler, såsom icke-transformerade lungfibroblastceller och normala humana tjocktarms-epitelceller.  • Reversine och SP600125 riktar sig mot JNK-vägen Reversine och SP600125 rapporteras som bredspektrumhämmare av serin/treoninkinaser.4,5 Jag utförde kinasprofilscreening för att identifiera det gemensamma målet....