Akut-på-kronisk extremitetsischemi

Lars Norgren | Dec 2019 | Primärvård |

Lars Norgren
professor emeritus i kirurgi,
Örebro universitet

Akut extremitetsischemi (acute limb ischemia, ALI) orsakas av emboli, trombos eller trauma och definieras som plötsligt minskat blodflöde till en extremitet, medförande ett potentiellt hot mot patientens extremitet.1 För att definieras som akut ska tillståndet ha uppkommit under de senaste två veckorna. På 1990-talet var incidensen av ALI cirka 13 per 100 000.2
Baserat på antal sjukhusinläggningar pekar siffror från det amerikanska offentliga sjukförsäkringssystemet Medicare på en högre, men fallande incidens, från 45,7 per 100 000 individer år 1998 till 26 per 100 000 individer år 2009.3 

Orsaken till akut-på-kronisk ischemi4 är oftast trombos, men embolisjukdom kan förekomma samtidigt med kronisk ischemi. Totalt sett står trombos för omkring 70 procent av all ALI. Incidensen och utfallet av ALI vid kronisk perifer benartärsjukdom (peripheral arterial disease, PAD) är mindre väl undersökt. 

En del studier har inkluderat en PAD-kohort vid undersökning av effekten av trombocytaggregationshämmare på MACE (major adverse cardiovascular events), men utan att lämna uppgifter om utfall på extremiteter, MALE (major adverse limb events). En studie av preventionseffekten av acetylsalicylsyra hos asymtomatiska personer med lågt ankelbrakialindex (ABI) noterade förutom kardiovaskulära händelser endast risken för benrevaskularisering eller kärlkrampsanfall i benen.5 I det avseendet var risken densamma för behandlade studiedeltagare och för kontrollpersoner. 

Den japanska studien SEASON som undersökte riskfaktorer för MALE hos patienter med PAD och ett ABI på <0,90 visade en ökad risk för ALI, men även för amputation och kritisk extremitetsischemi.6 Studien TRA2oP-TIMI 50 omfattade förutom patienter med stabil aterosklerotisk sjukdom även 3 787 deltagare med PAD som randomiserades till antingen vorapaxar eller placebo. Frekvensen av ALI var 1,3 procent per år, och vorapaxar minskade förekomsten av en första ALI-händelse med 41 procent.7

Större studier som enbart inkluderade en PAD-population hade inte utförts förrän EUCLID-studien kom.8

EUCLID-studien
Den dubbelblindade studien EUCLID (Examining Use of Ticagrelor in Peripheral Artery Disease) utformades för att jämföra effekten av två aktiva substanser, tikagrelor och klopidogrel, och inkluderade 13 885
patienter med symtomatisk PAD. Från december 2012 till mars 2014 randomiserades patienter ≥50 år med dubbelblindad teknik (1:1) till antingen tika-grelor (90 mg två gånger per dag) eller klopidogrel (75 mg en gång per dag). 

Kriterier för att inkluderas i studien var symtomatisk PAD definierat som tidigare benrevaskularisering >30 dagar före randomisering eller ett ABI på ≤0,80. Det primära effektmåttet var sammansättningen kardiovaskulär (CV) död, hjärtinfarkt (MI) eller ischemisk stroke. 

Sekundära effektmått var sammansättningen CV-död, MI, ischemisk stroke, och ALI som krävde sjukhusinläggning, individuella komponenter i det primära resultatmåttet, död av annan orsak, benrevaskularisering och koronar eller perifer revaskularisering. Sammanfattningsvis visade sig tikagrelor inte bättre än klopidogrel för reducering av kardiovaskulära händelser. Under en medianuppföljningstid på 30 månader var förekomsten av det primära effektmåttet 10,8 respektive 10,6 procent för tikagrelor respektive och klopidogrel.

Det var ingen skillnad på frekvens av större blödningar i de båda behandlingsgrupperna. Sjukhusinläggning för ALI registrerades hos 1,7 procent, ungefär densamma i båda grupperna, och ytterligare analys av ALI i hela kohorten befanns vara av intresse.9

ALI i EUCLID
Totalt 293 händelser i form av sjukhusinläggningar för ALI registrerades,10 behandlade med endovaskulär (39,2 procent) eller kirurgisk (24,6 procent) revaskularisering. Embolektomi utfördes hos 31 procent. Större amputationer behövde göras hos 13 procent. En signifikant association hittades mellan sjukhusinläggning för ALI och tidigare benrevaskularisering, tidigare förmaksflimmer och ABI ≤0,60 vid baslinjen. 

Å andra sidan fann man en lägre risk för högre ålder och statinbehandling vid baslinjen. Kritisk extremitetsischemi (critical limb ischemia, CLI) i sig ökade inte risken för ALI, mest sannolikt beroende på att denna kohort utgjorde en mindre andel (4,6 procent) av hela patientmaterialet.11 Inte heller ökade risken på grund av tidigare anamnes på cerebrovaskulära händelser, MI, koronar revaskularisering (PCI, bypass) eller diabetes mellitus.10

Sjukhusinläggning för ALI medförde en ökad risk för allvarliga händelser senare. Död oavsett orsak var 3,3 gånger frekventare bland patienter med ALI än bland patienter i kohorten utan ALI, medan risken för större amputation var 14,2 gånger högre för dem som drabbats av en ALI-händelse. I det avseendet fanns ingen skillnad mellan grupperna som behandlades med klopidogrel eller tikagrelor. 

Studierna COMPASS och VOYAGER
I COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) inkluderades 6 391 patienter med PAD (däribland tidigare benrevaskularisering eller revaskularisering med bypass-kirurgi, amputation eller kärlkramp i benen och patienter med kransartärsjukdom i kombination med ABI <0,90). Dessa behandlades med antingen rivaroxaban, acetylsalicylsyra eller en kombination av båda för att förebygga MACE.12 

MALE-incidensen var 2 procent i studiekohorten. Kombinationen rivaroxaban och acetylsalicylsyra reducerade risken för MALE med 43 procent, men förekomsten av större blödningar ökade signifikant. Baserat på dessa fynd designades studien VOYAGER för att enbart inkludera patienter med PAD som fick antingen rivaroxaban eller placebo i kombination med acetylsalicylsyra13 efter endovaskulär eller öppen kirurgisk revaskularisering.

ALI ingår i det sammansatta primära effektmåttet i kombination med MI, ischemisk stroke, kardiovaskulär död och större amputation. Utfallet kommer att observeras under i medeltal 30 månader. 

Statinernas rollSom rapporterats reducerade statiner risken för ALI i studien EUCLID,10 och riktlinjer14,15 rekommenderar behandling med statiner för alla patienter med PAD. Trots kunskapen om ökad överlevnad visar registerdata och studier att användningen av denna förebyggande behandling är långt ifrån regelbunden. Baserat på data från USA:s veterandepartement( Veterans Affairs) fann Arya och medarbetare16 att av 155 647 patienter med incident PAD stod 28 procent inte på statiner. 

I de fall PAD var den enda manifestationen av ateroskleros noterades en ännu högre andel icke-användning av statiner. Ett samband hittades mellan högintensitetsstatin kombinerat med användning av trombocytaggregationshämmare och minskad dödlighet och amputationstal i jämförelse med en regim bestående av enbart trombocytaggregationshämmare. Specifika ALI-data beskrevs inte i denna studie.

I en svensk landsomfattande studie av kardiovaskulära utfall bland 66 000 patienter med en incident PAD-diagnos hade cirka 40 000 enbart PAD. I denna studie förskrevs också statiner i mindre omfattning vid primär PAD jämfört med vid PAD i kombination med kranskärlssjukdom.17 

Sammanfattningsvis står PAD globalt sett för en stor del av alla aterosklerotiska manifestationer med omkring 200 miljoner drabbade individer år 2010, och prevalensen ökar, inte minst i låg- och medelinkomstländer.18 Ett oroande resultat som innebär stor risk för död och större amputationer, inte sällan föregånget av en ALI-händelse. Det är oerhört viktigt att förebyggande åtgärder sätts in. 

För att kunna fortsätta övervaka tillståndet, synliggöra det och hantera risken är det helt avgörande med studier som uteslutande inriktar sig på en PAD-kohort. Statinbehandling är viktigt, liksom fibrinolytika. Det förefaller sannolikt att en kombination av trombocytaggregationshämmare och antikoagulantia blir central, men detta måste bekräftas med ytterligare studieresultat innan några rekommendationer kan ges. 

Intressekonflikter
Advisory boards, Trial Steering/Executive Committees: AnGes, AstraZeneca, Bayer, CESCA, Pluristem  

Referenser

1. Norgren L, Hiatt WR, Dormandy JA, Nehler MR, Harris KA, Fowkes FGR, et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur J Vasc Endovasc Surg 2007;33:1-75. 2. Bergqvist D, Troeng T, Elfström J, Hedberg B, Ljungström KG, Norgren L, et al. Auditing surgical outcome: ten years with the Swedish Vascular Registry, Swedvasc. Eur J Surg Suppl 1998;581:3-8. 3. Baril DT, Ghosh K, Rosen AB. Trends in the incidence, treatment and outcomes of acute lower extremity ischemia in the United States Medicare population. J Vasc Surg 2014;60:669-677. 4. deDonato G, Pasqui E, Setacci F, Palasciano G, Nigi L, Fondelli C, et al. Acute on chronic limb ischemia. From surgical embolectomi and thrombolysis to endovascular options. Semin Vasc Surg 2018;31:66-75. 5. Fowkes FG, Price JF, Stewart MC, Butcher I, Leng GC, Pell AC, et al. Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. JAMA 2010;303:841-848. 6. Miyata T, Higashi Y, Shigematsu H, Origasa H, Fujita M, Matsuo H, et al. Evaluation of risk factors for limb-specific peripheral vascular events in patients with peripheral artery disease: a post hoc analysis of the SEASON prospective observational study. Angiology 2019;70:506-514. 7. Bonaca MP, Gutierrez JA, Creager MA, Scirica BM, Olin J, Murphy SA, et al. Acute limb ischemia and outcomes with vorapaxar in preventing heart attack and stroke in patients with atherosclerosis-thrombolysis in myocardial infarction 50 (TRA2°P-TIMI 50). Circulation 2016;133:997-1005. 8. Berger JS, Katona BG, Jones WS, Patel MR, Norgren L, Baumgartner I, et al. Design and rationale for the effects of ticagrelor and clopidogrel in patients with peripheral artery disease (EUCLID) trial. Am Heart J 2016;175:86-93. 9. Hiatt WR, Fowkes FG, Heizer G, Berger JS, Baumgartner I, Held P, Katona BG, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in symptomatic peripheral artery disease. N Engl J Med 2017;376:32-40. 10. Hess CN, Huang Z, Patel MR, Baumgartner I, Berger JS, Blomster JL, et al. Acute limb ischemia in peripheral artery disease. Circulation 2019;140:556-565. 11. Norgren L, Patel MR, Hiatt WR, Wojdyla DM, Fowkes MGR, Baumgartner I, et al. Outcomes of patients with critical limb ischaemia in the EUCLID trial. Eur J Vasc Endovasc Surg 2018;55:109-117. 12. Anand SS, Caron F, Eikelboom JW, Bosch J, Dyall L, Aboyans V, et al. Major adverse limb events and mortality in patients with peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol 2018;71:2306-2315. 13. Capell WH, Bonaca MP, Nehler MR, Chen E, Kittelson JM, Anand SS. Rationale and design for the vascular outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD). Am Heart J 2018;199:83-91. 14. Gerhard-Herman MD, Gornik HL, Barrett C, Barshes NR, Corriere MA, Drachman DE, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the managment of patients with lower extremity peripheral artery disease. Circulation 2017;135:726-779. 15. Aboyans V, Ricco JB, Bartelink MEL, Bjorck M, Brodmann M, Cohnert T, et al ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of peripheral arterial diseases, in collaboration with ESVS. Eur Heart J 2018;39:763-816. 16. Arya S, Khakharia A, Binney ZO, DeMartino RR, Brewster LP, Goodney PP, et al. Association of statin dose with amputation and survival in patients with peripheral artery disease. Circulation 2018;137:1435-1446. 17. Sigvant B, Hasvold P, Kragsterman B, Falkenberg M, Johansson S, Thuresson M, et al. Cardiovascular outcomes in patients with peripheral arterial disease as an initial or subsequent manifestation of atherosclerotic disease. Results from a Swedish nationwide study. J Vasc Surg 2017;66:507-514. 18. Fowkes FG, Rudan D, Rudan I, Aboyans V, Denenberg JO, McDermott MM, et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010. A systematic review and analysis. Lancet 2013;382:1329-1340.